Prurit associé à la cholestase

* Facteur d'impact pour 2018 selon le RSCI

La revue est incluse dans la liste des publications scientifiques évaluées par des pairs de la Commission supérieure d'attestation.

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La cholestase est détectée dans de nombreuses maladies du foie et des voies biliaires, qui conduisent à une obstruction biliaire extrahépatique et / ou à une insuffisance intrahépatique de l'excrétion biliaire. Chez certains patients, le symptôme le plus douloureux et dérangeant associé à la cholestase est le prurit, qui peut être d'intensité variable, allant de léger à modéré (conduisant à des troubles du sommeil) et se terminant par sévère, dans lequel le rythme de vie habituel des patients est complètement perturbé..

Acides biliaires

Une théorie suggère une augmentation du taux d'acides biliaires dans la peau des patients atteints d'une maladie cholestatique, ce qui entraîne des démangeaisons cutanées. Les observations des adeptes de cette théorie démontrent qu'une diminution de la quantité d'acides biliaires dans les couches superficielles de la peau chez ce groupe de patients est associée à l'intensité des démangeaisons, bien que la fiabilité des méthodes utilisées pour le déterminer reste discutable [2]. D'autres études montrent la possibilité que la prise d'acide biliaire induise et aggrave des démangeaisons [3, 4].

Il existe cependant trois études qui ne contredisent pas le rôle principal des acides biliaires dans les démangeaisons:

  • réduction accidentelle du prurit malgré une cholestase continue et des taux élevés d'acide biliaire plasmatique [5];
  • absence de démangeaisons chez de nombreux patients atteints de cholestase et d’acides biliaires plasmatiques élevés [5];
  • le manque apparent de corrélation entre la présence et la sévérité du prurit et la concentration d’acides biliaires dans la peau des patients atteints de cholestase chronique dans la plupart des études bien menées sur ce problème [6].

De plus, la cholestyramine et le cholestipol, médicaments utilisés pour traiter le prurit cholestatique, réduisent également le prurit chez les patients souffrant d'urémie et de polyglobulie vraie, conditions non associées à la rétention de sels biliaires..

La relativité des hypothèses est confuse par le fait que l'augmentation des taux d'acides biliaires dans le plasma due à l'hépatotoxicité affecte le prurit dans une plus grande mesure que leur effet direct sur les terminaisons nerveuses [7]. Les acides biliaires purifiés endommagent les membranes hépatocytaires, permettant au contenu cellulaire (dont la plupart peuvent causer des démangeaisons cutanées) de s'écouler dans la circulation sanguine.

Opioïdes endogènes

Le rôle des opioïdes endogènes dans la pathogenèse du prurit cutané cholestatique est de plus en plus important [8]. L'administration d'opioïdes ayant une activité agoniste au niveau du récepteur opioïde μ peut augmenter le prurit chez les individus en bonne santé, vraisemblablement par action centrale. Plus important encore, les niveaux d'opiacés endogènes sont augmentés (par un mécanisme peu clair) chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique [9, 10], et de nombreuses études montrent une diminution du prurit cholestatique chez les patients traités par des antagonistes des récepteurs opioïdes [8, 11-13].

Acide lysophosphatidique et autotaxine

Des études préliminaires soutiennent le rôle de l'acide lysophosphatidique (LPA) dans le prurit cholestatique [14]. La thérapie par l'exercice fait référence aux phospholipides formés sous l'action de l'autotaxine, qui clive le groupe choline de la lysophosphatidylcholine. Par rapport aux témoins, les patients atteints de prurit cholestatique ont des taux sériques significativement plus élevés de thérapie par l'exercice et d'activité d'autotaxine. De plus, les injections de thérapie par l'exercice induisent des réactions de grattage chez la souris. Ces études nécessitent une confirmation, mais indiquent un rôle potentiel des inhibiteurs de l'autotaxine en tant qu'option thérapeutique.

Traitement

Le traitement de la maladie sous-jacente du foie et des voies biliaires peut être une option pour le prurit associé à la cholestase. En cas d'obstruction biliaire extrahépatique dans les cas où le traitement primaire n'est pas possible, le drainage biliaire est généralement très efficace pour arrêter les démangeaisons. Pour la cholestase intrahépatique, dans les cas où le traitement primaire n'est pas possible, certains médicaments peuvent être utilisés pour soulager les symptômes de démangeaisons.

Il est difficile d'évaluer l'efficacité du traitement médicamenteux pour le prurit dans les essais cliniques, car les symptômes du prurit sont très subjectifs et peuvent augmenter et diminuer spontanément. Cependant, les chercheurs disposent désormais d'un équipement de pointe pour surveiller l'activité du prurit, qui permet d'enregistrer l'intensité du grattage quels que soient les mouvements corporels majeurs, prenant ainsi en compte la méthodologie comportementale dans les études cliniques du prurit [15]. Néanmoins, les études cliniques sont pour la plupart de petite taille et utilisent des échelles différentes pour évaluer le prurit, elles sont donc limitées entre elles [16].

Dans les cas bénins, les démangeaisons peuvent être contrôlées avec des mesures non spécifiques telles que des bains chauds, des émollients et des agents apaisants. Cependant, beaucoup de ces remèdes n'ont souvent aucun effet sur les démangeaisons modérées à sévères ou les démangeaisons accompagnées d'une excoriation. Dans de tels cas, les options de traitement suivantes sont utilisées.

Dérivés de l'acide biliaire

La cholestyramine et le cholestipol sont des médicaments de première intention efficaces dans le traitement du prurit cholestatique modéré à sévère sur la base de leur profil de sécurité favorable et des essais cliniques [17]. Il existe de nombreuses études cliniques contrôlées sur leur utilisation [16].

Ces médicaments ne sont pas absorbés et contiennent du polystyrène basique qui se lie aux anions dans la lumière intestinale. Ils abaissent également les niveaux d'acide biliaire en inhibant la réabsorption des acides biliaires d'environ 90%. Cependant, la liaison à l'acide biliaire seule ne peut malheureusement pas expliquer leur effet et les séquestrants plus puissants des acides biliaires (cholesevelam) sont inefficaces dans le prurit cholestatique par rapport au placebo dans les essais contrôlés [18]. Ils réduisent également le prurit dans les troubles non cholestatiques tels que l'urémie et la polyglobulie vraie, suggérant qu'ils agissent également sur d'autres mécanismes du prurit.

La dose efficace de cholestyramine est comprise entre 4 et 16 g / jour. De plus, l'efficacité peut être améliorée par une posologie avant et après les repas chez les patients ayant une vésicule biliaire intacte et une sécrétion accrue de substances prurigineuses qui peuvent s'accumuler dans la vésicule biliaire pendant la nuit. Cependant, l'observance du traitement est un problème majeur dans l'utilisation de dérivés d'acide biliaire. Ces médicaments sont relativement désagréables au goût, peuvent causer de la constipation et augmenter l'absorption de divers médicaments, y compris la digoxine, la warfarine, le propranolol et les diurétiques thiazidiques.

Rifampicine

Certains résultats de recherche démontrent une diminution du prurit cholestatique à une dose de 300 à 600 mg de rifampicine par jour [16, 19, 20]. Il a été initialement suggéré que la rifampicine pourrait réduire le prurit en faisant concurrence aux acides biliaires pour l'absorption dans le foie, minimisant ainsi la toxicité des acides biliaires pour les hépatocytes. En revanche, la rifampicine peut induire des enzymes microsomales, qui améliorent l'hydroxylation 6-alpha et par conséquent la glucuronidation des sels biliaires toxiques. Cependant, ces effets n'ont pas été confirmés et le mécanisme d'interaction reste incertain..

Bien que la toxicité de la rifampicine n'ait pas été détectée dans ces études préliminaires, il faut faire preuve de prudence lors de l'utilisation de la rifampicine pour des conditions cholestatiques dues à une hépatite occasionnelle et des réactions idiosyncratiques sévères [16].

Antagonistes des récepteurs opioïdes

L'utilisation d'antagonistes des opioïdes, tels que la naloxone injectable (administrée en bolus de 0,4 mg suivi de 0,2 μg / kg / min pendant la journée), le nalmefène oral (60 à 120 mg / jour), la naltrexone orale (12, 5 à 50 mg / jour) est souvent associée à un soulagement partiel du prurit cholestatique [11, 16, 21-24]. Ceci est illustré par une étude croisée contrôlée chez 29 patients, qui a montré une réduction de 27% du besoin de grattage et une réduction significative de la perception des démangeaisons [21]. Une étude similaire menée auprès de 16 patients randomisés pour recevoir de la naltrexone ou un placebo a montré que la naltrexone était associée à une réduction significative des symptômes de démangeaisons pendant la journée (-54% versus -8% de variation de l'intensité du prurit) aussi efficace que la nuit (-44 % contre -7%) [22]. Une amélioration persistante a été observée après 2 mois. selon les résultats de la troisième étude croisée contrôlée par placebo, incluant 20 patients [24]. Chez 9 patients, les démangeaisons ont été réduites de plus de 50% et chez 5 patients, les symptômes de démangeaisons ont été complètement stoppés..

Les antagonistes des opioïdes sont généralement bien tolérés, à l'exception des «symptômes de sevrage» limités, qui disparaissent le plus souvent d'eux-mêmes en 2 jours [24]. Ces problèmes sont plus évidents avec le nalmefène, qui n'est actuellement disponible que pour un usage expérimental [23]. La survenue et l'intensité du «syndrome de sevrage» peuvent être réduites en initiant prudemment l'administration intraveineuse (puisque la naloxone est injectée lentement par voie intraveineuse à un débit de 0,002 μg / kg / min et que la vitesse d'administration est progressivement augmentée jusqu'à ce que la dose thérapeutique soit atteinte) et la transition vers un traitement oral ultérieur [25 ]. De plus, les antagonistes des opioïdes peuvent entraîner un syndrome douloureux incontrôlable chez les patients souffrant de douleurs d'origines diverses (par exemple, névralgie post-herpétique) [26]. Lorsque le rôle des opioïdes endogènes dans le prurit cholestatique sera mieux compris, l'utilisation de ces médicaments, y compris pour l'administration orale, deviendra plus courante dans la pratique clinique..

Acide ursodésoxycholique

L'acide ursodésoxycholique naturel (UDCA) est un acide biliaire administré de manière exogène, il change le pool d'acides biliaires en acides plus hydrophiles [27, 28]. On ignore si cet effet est dû à une compétition dans l'absorption intestinale des acides biliaires endogènes ou à une augmentation de la clairance hépatique des acides biliaires endogènes. L'UDCA est utilisé dans le traitement de certaines formes de maladie cholestatique du foie, y compris la cirrhose biliaire primitive.

L'effet de l'UDCA sur le prurit reste cependant incertain [29]. Deux grands essais cliniques sur la cirrhose biliaire primitive, par exemple, n'ont montré aucune réduction du prurit aux doses de 13 à 15 mg / kg / jour d'UDCA [30, 31]. En comparaison, un traitement à haute dose (30 mg / kg / jour divisé en 3 doses) dans d'autres études a montré un soulagement significatif des symptômes de démangeaisons [32]. Dans des études plus récentes, les démangeaisons ont disparu chez 6 patients sur 7 en moins d'un mois.

Autres moyens

De nombreux autres médicaments peuvent être utilisés dans le traitement du prurit, mais le nombre d'études menées avec leur utilisation est très limité et ne comprend qu'un petit nombre de patients.

L'utilisation combinée de colchicine et de méthotrexate a significativement réduit le prurit dans une étude contrôlée en double aveugle de 85 patients atteints de cirrhose biliaire primitive qui ont maintenu un journal de planification du prurit [33]. Le phénobarbital a montré un effet dans un certain nombre d'études [34, 35].

Des exemples cliniques et de petites études contrôlées appuient l'efficacité possible des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine. La sertraline (75 à 100 mg / jour) s'est avérée efficace dans une analyse rétrospective d'un groupe de patients atteints de cirrhose biliaire primitive qui faisaient partie de l'étude UDCA avec et sans méthotrexate [36], ainsi que dans une petite étude croisée randomisée contrôlée versus placebo chez des patients souffrant de prurit pour diverses maladies du foie [37]. La paroxétine a donné de bons résultats chez les patients présentant un prurit non dermatologique sévère (dont la plupart avaient des causes de prurit non hépatiques) [38].

La photothérapie utilisant la lumière ultraviolette (UV-B) s'est avérée efficace dans un certain nombre d'études [39–41]. Le mécanisme de réduction du prurit n'est pas clair, bien que l'hypothèse suggère une diminution de la sensibilité de la peau aux substances irritantes ou une modification du pool d'acide biliaire en mobilisant les acides biliaires cutanés. Dans notre expérience, la photothérapie n'a eu aucun effet chez plus de 80% des patients atteints de cirrhose biliaire primitive qui n'ont pas répondu au traitement par la cholestyramine..

Plusieurs études démontrent un soulagement des symptômes prurigineux après plasmaphérèse chez les patients atteints de cholestase [42–44]. Cependant, l'expérience clinique est plutôt contradictoire et hétérogène. Cette technique est trop polyvalente pour être évaluée et difficile à appliquer pour une utilisation de routine. Mais la plasmaphérèse peut jouer un rôle dans le cas où d'autres méthodes sont inefficaces, ainsi que chez les patients atteints de cirrhose pour réduire les démangeaisons.

Le propofol, un anesthésique sédatif, a été administré à 3 patients par voie intraveineuse à des doses subhypnotiques [45]. Une réduction significative du prurit a été notée sans désactivation de la sédation. Le mécanisme putatif est associé à l'inhibition des cornes ventrale et dorsale de la moelle épinière, modulée par des ligands de type opioïde.

Les androgènes (tels que la noréthandrolone, la méthyltestostérone, le stanozolol) augmentent les acides biliaires sériques et aggravent la jaunisse, et ils atténuent paradoxalement les symptômes prurigineux chez les patients atteints de cholestase [46]. Le mécanisme de cet effet reste incertain, mais de nombreux effets secondaires limitent l'utilisation de ces médicaments..

Il a été rapporté que le delta-9-tétrahydrocannabinol soulage les symptômes de démangeaisons dans certains cas [47].

Le système circulatoire d'adsorption moléculaire (dispositifs d'hémofiltration) a également été efficace dans plusieurs séries d'observations [48-51].

Greffe du foie

Un prurit sévère réfractaire à d'autres traitements peut être une indication relative de transplantation hépatique chez les patients atteints de cholestase sévère. Une transplantation hépatique fonctionnelle compense la maladie sous-jacente et favorise une résolution rapide des démangeaisons.

Association américaine pour l'étude du foie (AASLD, 2009)

L'approche suivante est recommandée pour le traitement du prurit dans la cholestase associée à une maladie hépatique. La thérapie commence par des séquestrants d'acide biliaire. Ils sont prescrits de 2 à 4 roubles / jour avant ou après la prise de l'UDCA. Chez les patients présentant un prurit réfractaire au traitement par des séquestrants des acides biliaires, la rifampicine (150 à 300 mg 2 fois / jour) ou les antagonistes des opiacés oraux tels que la naltrexone (50 mg / jour) peuvent être utilisés comme prochaine étape du traitement. La sertraline (de 75 à 100 mg / jour) peut être utilisée si d'autres méthodes sont inefficaces (Fig.1).

Conclusions et Recommendations

1. Le traitement du prurit associé à la cholestase doit se concentrer principalement sur le traitement de la maladie sous-jacente du système hépatobiliaire. Les tactiques de traitement de l'obstruction biliaire extrahépatique et de la cholestase intrahépatique, les principales conditions conduisant au développement de démangeaisons, sont fondamentalement différentes..

2. La prise en charge optimale du prurit dans la cholestase n'a pas été définie définitivement, bien que certaines études aient exploré une gamme d'options de traitement (classe de preuves entre parenthèses). Le principal critère de choix du traitement est la gravité et l'intensité des démangeaisons..

  • Pour les démangeaisons légères, des interventions générales telles que des bains chauds avec ou sans antihistaminiques sont recommandées (Classe 2C).
  • La cholestyramine ou le cholestipol est recommandé pour le traitement du prurit modéré à sévère ou du prurit léger en cas d'échec des interventions générales (classe 2B). La dose efficace de cholestyramine est de 4 à 16 g / jour. L'efficacité peut être améliorée lorsqu'elle est administrée avant ou après les repas chez les patients ayant une vésicule biliaire intacte.
  • La rifampicine 150 mg 2 fois / jour est recommandée pour corriger le prurit chez les patients qui n'ont pas répondu à la cholestyramine et au cholestipol (classe 2B).

Il est également parfois utilisé en première intention. Chez les patients qui ne répondent pas à la rifampicine, le phénobarbital (90 mg une fois au coucher) est recommandé, bien qu'une somnolence puisse survenir pendant la première semaine d'utilisation (Classe 2C).

  • Pour le traitement du prurit chez les patients atteints d'une maladie hépatique, l'UDCA est recommandé à une dose élevée de 25 à 30 mg / kg / jour, divisée en 3 doses. Pour le traitement du prurit chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, la colchicine et le méthotrexate sont recommandés en plus de l'UDCA pour les patients non répondeurs (classe 2C).
  • Les antagonistes des opioïdes sont recommandés pour le traitement du prurit sévère et chez ceux qui n'ont pas répondu à un autre traitement (classe 2B).

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Principes de traitement de la maladie cholestatique du foie

La classification et les principales causes de la cholestase, l'étiologie et la pathogenèse de la cholestase intrahépatique, les manifestations cliniques de la cholestase sont présentées. Les principales directions thérapeutiques, chirurgicales et non médicamenteuses sur la cholestase et ses

La classification et les principales raisons de la cholestase, l'étiologie et la pathogenèse de la cholestase intrahépatique et les présentations cliniques de la cholestase ont été présentées. Les principales directions de la thérapie, le traitement ouvert et l'effet non médicamenteux sur la cholestase et ses conséquences.

La cholestase (cholestase; chole bile grecque + stase debout) signifie une diminution ou un arrêt complet de l'écoulement de la bile en raison d'une violation de sa formation, de son excrétion et / ou de son excrétion. Le processus pathologique peut être localisé n'importe où, de la membrane sinusoïdale de l'hépatocyte à la papille duodénale.

Rappelons que la formation de la bile se produit en plusieurs étapes: 1) capture dans le sang d'un certain nombre de ses composants (acides biliaires, bilirubine, cholestérol, etc.) au niveau de la membrane basolatérale des hépatocytes; le métabolisme, ainsi que la synthèse de nouveaux composants et leur transport dans le cytoplasme des hépatocytes; 2) sécrétion de bile à travers la membrane canaliculaire (biliaire) des hépatocytes dans les tubules biliaires; 3) formation supplémentaire de bile dans les voies biliaires, et finalement dans l'intestin [3, 7].

Fonctionnellement, la cholestase signifie une diminution du débit biliaire tubulaire, de l'excrétion hépatique de l'eau et des anions organiques (bilirubine, acides biliaires). En cas de cholestase sévère, il peut y avoir un «retour» vers l'hépatocyte (et dans la plupart des cas vers le sang) de substances qui doivent être excrétées dans la bile. En conséquence, la bile s'accumule dans les hépatocytes et les cellules hypertrophiées de Kupffer (la soi-disant bilirubinostase cellulaire) et dans les canaux dilatés (bilirubinostase canaliculaire). En cas de cholestase extrahépatique, la bile est localisée dans les voies biliaires interlobulaires dilatées (bilirubinostase ductulaire) et le parenchyme hépatique sous forme de "lacs biliaires".

La cholestase qui persiste pendant plusieurs jours entraîne des modifications ultrastructurales potentiellement réversibles. Une cholestase persistante accompagnée d'une inflammation concomitante et d'une réaction du tissu conjonctif entraîne une cholestase irréversible et, après des mois / années, le développement d'une fibrose biliaire et d'une cirrhose.

Classification et principales causes de cholestase. Distinguer la cholestase extra-hépatique et intrahépatique (tableau. 1). Dans le premier cas, nous parlons de jaunisse obstructive, dans laquelle se produit une obstruction et / ou des dommages mécaniques des voies biliaires extrahépatiques. La cholestase intrahépatique est causée par une altération de la formation et du transport de la bile dans les hépatocytes ou par des lésions des voies biliaires intrahépatiques (ou une combinaison de ces mécanismes) [6]. La cholestase intrahépatique est subdivisée en cholestase intralobulaire, causée par des lésions des hépatocytes (hépatocellulaires) et des tubules (canaliculaires) et extralobulaires (ductulaires), associées à des lésions des voies biliaires intrahépatiques [7].

La pathogenèse de la cholestase dans l'obstruction mécanique est évidente et ne nécessite pas d'examen détaillé..

Quant à la cholestase intrahépatique, son développement est multifactoriel. Ses principales causes et mécanismes de développement sont présentés dans le tableau. 2.

Comme vous pouvez le voir sur le tableau. 2, la pathogenèse de la cholestase intrahépatique est multifactorielle:

  • dysfonctionnement des membranes basolatérales, sinusoïdales et canaliculaires. Ce phénomène peut être basé sur des violations du transport hépatobiliaire, telles que des mutations dans les gènes des protéines de transport et des dysfonctionnements acquis des systèmes de transport, conduisant à une violation de la sécrétion canaliculaire ou cholangiocellulaire;
  • des changements dans la composition et la fluidité des membranes plasmiques des hépatocytes affectent l'activité des enzymes et des récepteurs. La fluidité de la membrane est déterminée par le rapport des phospholipides au cholestérol. Une diminution de la fluidité de la membrane est généralement associée à une augmentation du cholestérol, qui se produit avec une cholestase médicamenteuse (œstrogènes, stéroïdes anabolisants);
  • violation du cytosquelette des hépatocytes, qui entraînent la disparition de microvillosités sur la surface apicale des hépatocytes, une diminution de la contractilité de la membrane canaliculaire et peuvent également entraîner une augmentation de la perméabilité des contacts intercellulaires étroits et entraîner un flux inverse de bile dans les sinusoïdes [7]; action détergente des acides biliaires, dont l'accumulation entraîne des lésions des membranes cellulaires, une accumulation de calcium cytosolique, l'activation des hydrolases intracellulaires et la nécrose des hépatocytes. Les acides biliaires inhibent la régénération des hépatocytes, activent la fibrogenèse, induisent l'expression d'antigènes de classe III du principal complexe d'histocompatibilité, prédisposant au développement de lésions auto-immunes. De plus, ils favorisent l'accumulation de radicaux libres qui, à leur tour, déclenchent l'activation des caspases, ce qui conduit finalement à l'apoptose des cellules épithéliales biliaires..

Notez que la plupart des facteurs ci-dessus conduisent à une diminution de l'activité de la S-adénosylméthyl synthétase, ce qui entraîne une altération de la production de S-adémétionine. Ce dernier aggrave le déroulement des processus biochimiques dans l'hépatocyte; dans les membranes hépatocellulaires, la teneur en phospholipides diminue, l'activité de la Na + -K + -ATPase et d'autres protéines porteuses diminue, ce qui affecte également la fluidité des membranes, la capture et l'excrétion des composants biliaires. Les réserves cellulaires de thiols et de sulfates (glutathion, taurine, etc.) [1], qui sont les principales substances détoxifiantes, et ont également un effet antioxydant prononcé, diminuent. Leur carence détermine en fin de compte la cytolyse des hépatocytes dans la cholestase de toute genèse [8].

Les manifestations cliniques de la cholestase sont du même type et ne dépendent pas de l'étiologie et des mécanismes de son développement. Ils sont dus aux facteurs suivants: 1) une diminution de la quantité ou de l'absence de bile dans l'intestin; 2) apport excessif d'éléments biliaires dans le sang; 3) l'effet des composants biliaires sur les cellules hépatiques et les tubules.

Le principal symptôme clinique de la cholestase est le prurit, ce qui n'est pas toujours le cas. Lorsque la cholestase est associée à la jaunisse, il peut y avoir une couleur correspondante de la peau, un assombrissement de l'urine et un changement de couleur des matières fécales. Sur la peau des patients, en plus des traces de grattage (satellites de démangeaisons cutanées), d'autres marqueurs de cholestase peuvent être observés: sécheresse, hyperpigmentation, xanthomes et xanthélasmes. La cholestase à long terme, accompagnée de stéatorrhée, entraîne une altération de l'absorption des graisses avec le développement d'une carence en vitamines liposolubles, le plus souvent exprimée dans le développement de l'ostéodystrophie hépatique.

Avec la formation d'une cirrhose biliaire, des signes d'hypertension portale et d'insuffisance hépatocellulaire apparaissent également. L'insuffisance hépatocellulaire se développe en moyenne 3 à 5 ans après l'apparition de la jaunisse cholestatique. Dans certaines maladies (comme la cirrhose biliaire primitive), l'hypertension portale peut dépasser la formation de la cirrhose, se formant selon le mécanisme présinusoïdal.

Le diagnostic de laboratoire de la cholestase vise à détecter les composants biliaires dans le sérum sanguin ou les signes de lésions des membranes canaliculaires des hépatocytes ou de l'épithélium biliaire.

Les marqueurs de laboratoire de la cholestase sont: la phosphatase alcaline (isoenzyme biliaire), la leucine aminopeptidase, la gamma-glutamyl transpeptidase, la 5'-nucléotidase. Il peut également y avoir une augmentation des acides biliaires, de la bilirubine, du cholestérol.

Considérez les principales directions du traitement, du traitement chirurgical et des effets non médicamenteux sur la cholestase et ses conséquences.

Thérapie diététique

La carence en sels biliaires dans la lumière intestinale dicte les caractéristiques du régime alimentaire pour la cholestase. Outre un apport adéquat en protéines et en calories, il est conseillé aux patients de limiter les graisses à 40 g / jour. Si nécessaire, le composant gras des aliments peut être reconstitué avec des mélanges entéraux contenant des triglycérides à chaîne moyenne, qui sont digérés et absorbés dans l'intestin même en l'absence d'acides biliaires. La stéatorrhée détermine le besoin d'enrichissement des aliments avec des vitamines liposolubles et du calcium (ou une prescription supplémentaire sous forme de médicaments) [6]. Il existe des recommandations pour limiter l'apport en cuivre, car il s'accumule dans la cholestase hépatique, mais elles sont très controversées..

Traitement étiologique

La thérapie étiotropique a été développée pour un nombre limité de maladies hépatiques, généralement infectieuses. Si nous parlons de maladies à prédominance cholestatique, le succès des interventions chirurgicales visant la décompression du système biliaire est incontestable..

Décompression biliaire

Les opérations laparoscopiques et laparotomiques sont toujours pertinentes. Peu à peu, avec le développement de technologies mini-invasives, la fréquence des «grandes» opérations diminue. Après tout, une opération volumétrique est une blessure plus grave pour le corps; de plus, avec les méthodes endoscopiques, il reste la possibilité d'interventions répétées, y compris minimalement invasives. Par conséquent, dans la plupart des cas, nos collègues européens et américains considèrent les méthodes endoscopiques de traitement de la jaunisse obstructive comme des méthodes de première intention. Avec leur aide, par exemple, il est possible de résoudre jusqu'à 94% des cas d'obstruction des voies biliaires provoquées par diverses raisons..

Dans les cliniques où un grand nombre d'interventions endobiliaires sont effectuées (selon les études européennes - plus de 40 par an), le pourcentage de complications est nettement inférieur à celui des centres qui pratiquent moins d'interventions.

Le choix de la manière d'éliminer l'obstruction des voies biliaires dépend de la cause de la jaunisse. En principe, les méthodes suivantes de guidage endoscopique peuvent être distinguées:

  • papillectomie (élimination des formations du gros mamelon duodénal (BDS));
  • dissection de la sténose;
  • élimination de la cause de la jaunisse (tartre, parasites, stent);
  • dilatation de la sténose (ballon, bougienage);
  • stenting (stents auto-expansibles en plastique ou en métal);
  • la thérapie photodynamique;
  • techniques endo-échographiques (EUS) (cholédochostomie, virsungostomie, drainage kystique, abcès).

Analysons les capacités de chacune des méthodes.

La papillectomie est utilisée pour les lésions OBD bénignes qui ont provoqué une violation de l'écoulement des canaux biliaires ou pancréatiques ou qui présentent un risque élevé de malignité. Après le retrait de l'OBD, un stenting du canal cholédoque et du canal principal du pancréas est réalisé pour prévenir l'œdème de l'orifice et le développement d'une sténose cicatricielle [13, 16].

La dissection de la sténose est utilisée dans les cas où la sténose bénigne non tumorale est située dans la section terminale des conduits, pas plus haut que la partie intramurale. En effet, une papillosphikterotomie endoscopique (EPST) est réalisée, qui peut être réalisée de manière standard, après pré-dissection, ou porter la forme d'une cholédochotomie suprapapillaire. S'il n'est pas possible de canuler le canal cholédoque directement à travers l'orifice, une pré-dissection de l'OBD de l'orifice est réalisée à l'aide du papillotome terminal (aiguille). Cette technique est plus dangereuse et difficile à réaliser, en particulier pour les endoscopistes novices..

Dans certains cas, lorsque la sténose est au niveau de l'orifice BDS ou de son ampoule, la partie supérieure du pli longitudinal peut se bomber. Dans ces cas, une dissection de la partie saillante est réalisée, sans couper directement l'embouchure du BDS. Cette technique est appelée cholédochotomie suprapapillaire..

Presque toute manipulation thérapeutique sur les voies biliaires, en particulier s'il est prévu de répéter les manipulations (par exemple, pour remplacer les stents), commence par faciliter l'accès ultérieur, c'est-à-dire la réalisation d'EPST.

Parfois, le plus souvent avec une cholélithiase, la cause de la jaunisse peut être complètement éliminée. La lithoextraction peut être réalisée à l'aide d'un assez grand nombre d'instruments endoscopiques. Si le calcul est important, la lithotripsie est effectuée en premier. Les traitements plus exclusifs de la cholédocholithiase comprennent la lithotripsie au laser et la lithotripsie électrohydraulique. Ces techniques sont utilisées lors de la cholangioscopie. Cependant, ils sont rarement utilisés dans la pratique clinique de routine en raison de leur intensité de travail élevée et de leur coût élevé. Selon nos données, plus de 96% des calculs, même les plus gros, peuvent être prélevés par voie endoscopique. À ce jour, la grande taille du calcul n'est pas une contre-indication pour effectuer une lithoextraction endoscopique..

La cause casuistique de la jaunisse peut être des helminthes. La réalisation d'EPST, l'élimination des grands parasites visibles et un traitement médicamenteux supplémentaire permettent de guérir la maladie.

Si la sténose est située au-dessus de la partie intramurale du canal cholédoque, son expansion est nécessaire. Pour cela, deux méthodes sont utilisées en endoscopie: la dilatation par ballonnet et le bougienage. Selon la genèse de la sténose, sa dilatation peut être la méthode de traitement finale ou par étapes. Dans la plupart des cas, avec des sténoses bénignes (sténose de l'anastomose cholédocho-cholédochée, anastomose biliodigestive, après cholédochtomie, sténoses ischémiques chez les patients après transplantation hépatique), plusieurs séances de dilatation sont nécessaires pendant 1 à 2 ans. Dans ce cas, des stents endobiliaires temporaires sont installés entre les manipulations dans la zone de sténose pour éviter leur rétrécissement..

Dans les sténoses malignes, la dilatation peut être effectuée comme une étape de manipulation dans le stenting ou la thérapie photodynamique.

Le stent du canal biliaire est réalisé avec des stents en plastique ou en nitinol. Les deux types présentent des avantages et des inconvénients..

Les stents en plastique sont rapidement obstrués par un contenu biliaire épais en 2 à 5 mois. Les stents bloqués conduisent à nouveau à une augmentation de la jaunisse et de la cholangite. D'autre part, ces stents sont faciles à retirer et peuvent être remplacés par de nouveaux. La recanalisation des stents en plastique est possible, mais déconseillée.

Les stents auto-expansibles en Nitinol (métal) sont disponibles en versions revêtues et non revêtues. Ces stents peuvent fonctionner beaucoup plus longtemps que les stents en plastique (jusqu'à 1 à 2 ans), mais leur retrait et leur remplacement sont beaucoup plus difficiles. La mise en place de stents auto-expansibles peut être recommandée chez les patients de mauvais pronostic, dont l'espérance de vie ne dépasse pas 1 an (lésion métastatique du hile hépatique, tumeurs inopérables du pancréas et des voies biliaires). Un autre aspect négatif des stents au nitinol est leur coût élevé [17, 25, 27].

La thérapie photodynamique est une méthode consistant en l'administration intraveineuse d'un photosensibilisateur qui s'accumule sélectivement dans les tissus tumoraux. En conséquence, le volume d'éducation diminue, le blocage des voies biliaires est éliminé. L'efficacité et la sécurité de cette méthode dans le cholangiocarcinome ont été prouvées [18, 24]. La technique est très laborieuse et coûteuse, par conséquent, elle n'a pas encore trouvé une large application dans la pratique clinique de la Fédération de Russie..

Avec le développement de l'échographie endoscopique (EUS), les méthodes de ponction thérapeutique réalisées sous le contrôle de l'échographie endoscopique se développent également. Ainsi, pour éliminer la jaunisse obstructive, la littérature décrit les méthodes de cholédocho- et de cholestomie sous le contrôle de l'EUS endoscopique. La méthode consiste en une ponction sous contrôle échographique des voies biliaires dilatées ou de la vésicule biliaire à travers la paroi du duodénum ou de l'estomac, suivie de leur stenting. En fait, des anastomoses bilidigestives se forment.

Il existe des situations où le canal cholédoque est comprimé par un kyste pancréatique. Dans ce cas, le drainage du kyste peut être réalisé sous contrôle EUS..

Un bref examen des méthodes endoscopiques pour le diagnostic et le traitement de la jaunisse obstructive montre des progrès significatifs dans cette direction ces dernières années..

Thérapie pathogénique

Acide ursodésoxycholique (UDCA). Le seul médicament couramment accepté pour le traitement de la plupart des maladies cholestatiques chroniques est l'UDCA. La capacité de traiter la cholestase est considérée comme la propriété la plus précieuse de ce médicament..

L'UDCA est un concurrent des acides biliaires toxiques pour l'absorption dans l'intestin grêle, ainsi que sur la membrane des hépatocytes et des cholangiocytes. On pense que l'effet positif de l'UDCA sur l'évolution de la cholestase chronique est principalement associé à une diminution des dommages aux cholangiocytes par les acides biliaires toxiques (en supprimant leur sécrétion et en réduisant le pool en réduisant leur absorption dans l'iléon).

De plus, l'UDCA stimule le transport des acides biliaires et des anions organiques dans les hépatocytes et les cholangiocytes. Elle affecte un certain nombre de processus associés aux protéines de transport des hépatocytes: leur régulation transcriptionnelle; inclusion dans la membrane apicale; phosphorylation et déphosphorylation sur le site d'action; et affecte également les processus d'exocytose (en activant l'alpha-protéine kinase dépendante du calcium) et l'expression des systèmes de transport dans l'épithélium biliaire (cholérèse au bicarbonate).

L'effet cytoprotecteur réel de l'UDCA dans la cholestase est déterminé par sa capacité, formant des molécules doubles interagissant avec les structures membranaires lipophiles, à s'intégrer dans la membrane cellulaire, augmentant la résistance aux effets toxiques des hépatocytes, des cholangiocytes et des cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal.

Les propriétés immunomodulatrices de l'UDCA sont principalement dues à une diminution du pool d'acides biliaires toxiques, qui dans la cholestase induisent l'expression de molécules HLA de classe I et II sur les membranes des hépatocytes et des cholangiocytes, ce qui favorise leur reconnaissance avec destruction ultérieure par les lymphocytes T cytotoxiques. La prise à long terme d'UDCA inhibe l'expression des antigènes HLA sur les membranes des hépatocytes et des cholangiocytes, normalise l'activité des lymphocytes T cytotoxiques, affecte l'expression de la dipeptidyl peptidase-4 et la formation d'interleukine-2, réduit la teneur accrue en éosinophiles, réduit la synthèse de la production immunocompétente d'IgM en association avec.

L'inhibition de l'apoptose des cholangiocytes et des hépatocytes (affectant principalement la libération du cytochrome C des mitochondries dans le cytosol et déclenchant la cascade des caspases) et les propriétés antioxydantes, les modifications du métabolisme des prostaglandines et des acides gras, et les effets sur la régénération hépatique peuvent servir de mécanismes supplémentaires d'action de l'UDCA..

L'effet antifibrotique de l'UDCA est dû à une diminution de la teneur en activateurs de fibrogenèse et à une inhibition directe de l'activité des cellules étoilées. L'effet de l'UDCA sur l'induction du cytochrome CYP3A4 est supposé, ce qui devrait être important pour le métabolisme des acides biliaires et de nombreux xénobiotiques [2, 5].

La variété des effets de l'UDCA détermine une diminution significative de la progression de la fibrose dans un certain nombre de maladies hépatiques.

L'effet positif le plus convaincant de l'UDCA dans une maladie vraiment cholestatique comme la cirrhose biliaire primitive. Une analyse combinée de cohortes françaises, canadiennes et nord-américaines de patients avec 2 à 4 ans de suivi a montré une diminution de la mortalité et la nécessité d'une transplantation hépatique dans les groupes atteints de maladies modérées et sévères [34]. L'étude de Barcelone portant sur 192 patients recevant de l'UDCA pendant une période de 1,5 à 14 ans a montré que le taux de survie des répondeurs à l'UDCA (la réponse était évaluée par le niveau de diminution de la phosphatase alcaline) était plus élevé que prévu par le modèle pronostique Mayo et correspondait à la population [33].

La dose d'UDCA 13–15 mg / kg / jour pour la plupart des maladies cholestatiques présente un avantage en termes de réponse biochimique et de coût par rapport aux doses faibles et élevées [10]. Une exception est la fibrose kystique, où des doses de 20 à 30 mg / kg / jour sont recommandées [19]. Pour la cholangite sclérosante primitive, les doses recommandées n'ont pas été déterminées.

Il existe des preuves d'un effet positif de l'UDCA sur la cholestase médicamenteuse, y compris celle causée par l'un des médicaments hépatotoxiques les plus fréquemment provoqués - amoxicilline / clavunate [28].

L'Association européenne pour l'étude des maladies du foie (EASL, 2009) dans le traitement des maladies cholestatiques recommande la prescription obligatoire de l'UDCA comme traitement de base pour un certain nombre de maladies du foie: cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, fibrose kystique, cholestase familiale progressive de type 3 (PFIC 3), cholestase intrahépatique des femmes enceintes et discute de son utilisation dans la cholestase médicamenteuse et la cholestase familiale bénigne.

À ce jour, le médicament original UDCA - Urso (Japon) n'est pas disponible en Russie. Dans cette situation, lors du choix de médicaments génériques largement disponibles sur le marché pharmaceutique domestique, il convient de se fonder principalement sur le rapport qualité / prix. Le médicament domestique UDCA Urdoksa, qui est apparu ces dernières années, selon nos impressions cliniques, n'est pas inférieur aux formes génériques précédemment enregistrées dans notre pays.

La S-adénosyl-L-méthionine (SAMe) est également utilisée dans un certain nombre de maladies du foie comme agent anticholestatique. Sa participation aux processus de sulfatation, y compris les acides biliaires et la taurine, conduit à une diminution du pool d'acides biliaires libres toxiques, ce qui améliore leur excrétion de l'hépatocyte et favorise leur élimination par les reins. La participation à la synthèse des protéines structurales et des phospholipides assure la stabilisation des membranes cellulaires et des mitochondries et améliore ainsi le fonctionnement des systèmes de transport. Il existe des preuves expérimentales que SAMe réduit l'apoptose induite par l'acide biliaire, bien que dans une moindre mesure que l'UDCA [12].

La SAMe s'est avérée efficace chez les patients atteints de cholestase chronique d'origines diverses [20, 21]. Dans des essais cliniques randomisés, il a démontré la capacité d'augmenter l'espérance de vie des patients atteints de cirrhose alcoolique du foie [30]. L'EASL (2009) discute de son utilisation dans la cholestase intrahépatique de la grossesse en tant que médicament de deuxième intention. Dans des études expérimentales, SAMe a empêché la cholestase induite par les œstrogènes. Dans une étude randomisée [32], qui comprenait 72 patients atteints de psoriasis, la SAMe a montré qu'elle prévenait l'effet hépatotoxique de la cyclosporine A, qui inhibe le transport des acides biliaires et réduit le glutathion biliaire. L'effet antidépresseur de la SAMe est déterminé par une augmentation des taux de sérotonine, qui peut se rapprocher de ses effets avec la sertraline utilisée dans le prurit induit par la cholestase..

Les glucocorticostéroïdes (GCS) réduisent le taux de bilirubine dans la jaunisse hépatocellulaire (test de prednisone), mais n'ont aucun effet sur la cholestase elle-même. Leur prescription peut réduire les symptômes tels que les démangeaisons cutanées. Dans le même temps, la prise de GCS entraîne une forte diminution de la densité minérale osseuse, augmentant le risque de développer une ostéoporose et augmente également le risque de développer d'autres événements indésirables..

Par conséquent, les GCS sont recommandés pour un nombre limité de maladies cholestatiques, où l'immunosuppression a le principal effet pathogénétique (cholangiopathie IgG4, hépatite auto-immune).

Agonistes des récepteurs nucléaires. En 2011, le succès d'un essai clinique de phase II a été annoncé pour une nouvelle classe de médicament - l'acide obéticholique (INT-747), qui est un agoniste du récepteur Farnesoid X (FXR). La monothérapie avec ce médicament chez 59 patients atteints de cirrhose biliaire primitive pendant 12 semaines a conduit à une diminution significative de la phosphatase alcaline par rapport au placebo. C'est le candidat le plus probable pour un nouveau médicament efficace dans le traitement de la cirrhose biliaire primitive..

La transplantation hépatique reste le seul traitement pour les patients présentant une maladie évolutive et le développement d'une décompensation hépatique ou d'une tumeur maligne. Aux stades précoces de la maladie cholestatique chronique, une faiblesse invalidante, un prurit résistant, une ostéoporose sévère peuvent être considérés comme des indications pour l'inscription sur la liste d'attente.

Traitement des manifestations extra-hépatiques

Les principales manifestations extrahépatiques de la cholestase sont la fatigue et le prurit..

Traitement des démangeaisons. Les associations européenne et américaine pour l'étude des maladies du foie sont unanimes dans le choix des médicaments pour le traitement du prurit cholestatique [19, 29].

I line: séquestrants des acides biliaires (cholestyramine - 4 g 4 fois / jour).

Ligne II: rifampicine (150-300 mg / jour avec une augmentation possible de la dose jusqu'à 600 mg / jour).

Ligne III: antagonistes des opiacés oraux (naltrexone 50 mg / jour).

Ligne IV: sertraline (75-100 mg / jour).

Les lignes directrices de l'EASL soulignent que si ces médicaments sont inefficaces, des traitements expérimentaux peuvent être utilisés et la question de la transplantation hépatique précoce peut être discutée..

Les séquestrants de l'acide biliaire (cholestyramine) sont utilisés depuis de nombreuses décennies, bien que, comme pour la plupart des médicaments «anciens», il n'y ait pas de bonne base de preuves pour leur utilisation. Malheureusement, la cholestyramine est absente de la Fédération de Russie ces dernières années..

La rifampicine est un inducteur des récepteurs X de la prégnane qui régulent la biosynthèse, la détoxification et le transport des acides biliaires toxiques; par conséquent, dans la cholestase, la rifampicine peut avoir non seulement un effet symptomatique, mais aussi un effet pathogénétique. L'efficacité de la rifampicine persiste même en cas d'utilisation prolongée (2 ans) [11]. Les cas d'hépatotoxicité de la rifampicine dans les maladies hépatiques cholestatiques sont relativement rares [11]. Néanmoins, sa nomination nécessite une surveillance biochimique obligatoire des paramètres hépatiques [28].

Les antagonistes des opiacés oraux (Naltrexone) semblent agir sur le prurit en réduisant la neurotransmission opioidégique, et on pense que l'inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine, la sertraline, affecte la perception du prurit [15].

Les antihistaminiques, les phénobarbituriques et l'ondansétron ne sont plus recommandés pour le traitement du prurit cholestatique en raison de leur faible efficacité et de leurs effets secondaires.

D'autres méthodes possibles pour soulager les démangeaisons comprennent les techniques extracorporelles: dialyse à l'albumine, plasmaphérèse.

Physiothérapie: une irradiation aux ultraviolets pendant 9 à 12 minutes par jour peut dans certains cas réduire les démangeaisons et l'hyperpigmentation [6].

La fatigue, qui augmente avec la progression de la maladie, est l'un des problèmes importants d'un certain nombre de maladies cholestatiques. Il n'y a pas encore de thérapie spécifique pour son traitement..

Afin de réduire la fatigue, l'EASL recommande le traitement des conditions concomitantes (hypothyroïdie, anémie, diabète, dépression), l'exclusion des facteurs contribuant au dysfonctionnement autonome et les troubles du sommeil (prescription excessive d'antihypertenseurs, consommation de caféine le soir) et l'utilisation de méthodes de soutien psychologique [19].

L'utilisation du modafinil (un analeptique développé à l'origine pour le traitement de la narcolepsie), utilisé dans des études pilotes pour le traitement de la fatigue dans la cirrhose biliaire primitive, semble prometteuse [23].

Traitement des complications de la cholestase chronique

Une complication spécifique de la maladie cholestatique chronique est une carence en vitamines liposolubles et l'ostéoporose.

Ostéoporose. La prévention de l'ostéoporose implique tout d'abord l'exclusion des facteurs de risque supplémentaires pour son développement (tabagisme, faible activité physique, etc.), le remplacement hormonal des femmes ménopausées.

Traditionnellement, pour la cholestase chronique, l'utilisation continue de préparations de calcium (1 000–1200 mg / jour) et de vitamine D (400–800 UI / jour) est recommandée, bien que cela n'ait pas été prouvé efficace par l'EASL [19]. En cas de douleur osseuse sévère, une administration parentérale de gluconate de calcium à une dose de 15 mg / kg par jour peut être efficace [6].

Avec le développement de l'ostéoporose sévère, et plus encore des fractures spontanées, les bisphosphonates sont recommandés, principalement l'alendronate, pour l'efficacité desquels il existe une base de preuves suffisante [37]. Il existe également des preuves de l'utilisation de bisphosphonates parentéraux. Les résultats de l'utilisation du fluorure de sodium et du modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes raloxifène dans l'ostéoporose hépatogène sont limités et controversés..

Carence en vitamines liposolubles. La supplémentation en vitamine D est considérée principalement comme une prévention de l'ostéoporose. L'administration orale de vitamines A, E et K est généralement recommandée en cas de stéatorrhée cliniquement prononcée ou avec une diminution de leurs concentrations sanguines [19]. Les formes parentérales de vitamine K sont prescrites pour la prévention des saignements (par exemple, lors de procédures invasives sur fond de cholestase) [19].

En conclusion, disons qu'une compréhension approfondie des mécanismes de développement de la cholestase et l'identification de ses causes peuvent servir de clé dans les tactiques thérapeutiques et / ou chirurgicales de prise en charge d'une telle catégorie de patients..

Littérature

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A. Yu. Baranovsky *, docteur en sciences médicales, professeur
K. L. Raikhelson *, candidat en sciences médicales, professeur agrégé
N.V. Semenov *, candidat en sciences médicales, professeur associé
E. G. Solonitsin **, candidat en sciences médicales

* GBOU VPO SZGMU eux. I. I. Mechnikova Ministère de la santé et du développement social de la Russie,
** FGBU GKB n ° 122 nommé d'après L. G. Sokolova FMBA de Russie, Saint-Pétersbourg