L'utilisation de médicaments de chimiothérapie anti-infectieux chez les patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique

En cas d'insuffisance hépatique - principal organe métabolisant - l'inactivation de certains antibiotiques (macrolides, lincosamides, tétracyclines, etc.) peut être considérablement ralentie, ce qui s'accompagne d'une augmentation de la concentration des médicaments dans le sérum sanguin et d'un risque accru de leurs effets toxiques. De plus, dans des conditions d'insuffisance hépatique, le foie lui-même est exposé au risque d'effets indésirables de ces AMP, ce qui conduit à un dysfonctionnement supplémentaire des hépatocytes et constitue une menace pour le développement d'un coma hépatique. Par conséquent, en cas de signes cliniques et biologiques d'insuffisance hépatique (augmentation des taux de bilirubine, activité des transaminases, modifications du cholestérol, métabolisme des protéines) pour les AMP métabolisés dans le foie, une réduction de dose doit être prévue. Cependant, il n'y a pas de recommandations uniformes pour la correction du schéma posologique et de critères clairs qui déterminent le degré de réduction de dose en fonction de la gravité des manifestations de l'insuffisance hépatique. Dans chaque cas spécifique, les risques et les bénéfices de l'utilisation prévue de l'AMP doivent être comparés.

L'excrétion retardée des AMP et de leurs métabolites en cas d'insuffisance rénale augmente le risque de leurs effets toxiques à la fois sur les systèmes individuels et sur le corps dans son ensemble. Le plus souvent, le système nerveux central, les systèmes hématopoïétique et cardiovasculaire sont affectés. L'excrétion des AMP et de leurs métabolites dans l'urine dépend de l'état de la filtration glomérulaire, de la sécrétion tubulaire et de la réabsorption. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie de nombreux PMA peut être allongée plusieurs fois. Par conséquent, avant de prescrire des médicaments excrétés activement dans l'urine (aminosides, β-lactamines, etc.), il est nécessaire de déterminer la clairance de la créatinine et, si elle diminue, soit de réduire les doses quotidiennes d'antibiotiques, soit d'augmenter les intervalles entre les injections individuelles. Cela est particulièrement vrai en cas d'insuffisance rénale sévère avec déshydratation, lorsque même la première dose doit être réduite. Dans certains cas, en cas d'œdème sévère, la dose initiale habituelle (ou même quelque peu surestimée) peut être nécessaire, ce qui permettra de surmonter la distribution excessive du médicament dans les liquides organiques et d'atteindre la concentration souhaitée (bactéricide ou bactériostatique) dans le sang et les tissus..

Le tableau montre les doses d'AMP, en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale. Certains médicaments ne sont pas inclus dans le tableau, et une description de la méthode de dosage est donnée dans les informations sur l'AMP correspondant.

Table. Posologie des médicaments anti-infectieux chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et hépatique
Une drogueModification de la posologie pour la clairance de la créatinine *Nécessité de modifier la posologie en cas d'insuffisance hépatique **
> 50 ml / min10 à 50 ml / min80 ml / min - 100% toutes les 6-12 heures
50-80 ml / min - 100% une fois toutes les 24-72 heures
100% une fois tous les 3-7 jours100% une fois tous les 7 à 14 jours-
Teicoplanine> 60 ml / min - 100% toutes les 24 heures Dans la plage de 40-60 ml / min - 100% toutes les 24 heures pendant 4 jours, puis 50% toutes les 24 heures0,8 x créatinine sérique (μmol / l)

Clairance de la créatinine féminine = 0,85 x clairance de la créatinine masculine

Lésions hépatiques médicinales lors de l'utilisation d'agents antibactériens

L'épidémiologie, les mécanismes et les facteurs de risque des réactions hépatotoxiques aux médicaments, les manifestations cliniques et morphologiques des lésions hépatiques causées par les agents antibactériens sont pris en compte.

L'épidémiologie, les mécanismes et les facteurs de risque des réactions hépatotoxiques sur les médicaments, les présentations cliniques et morphologiques des lésions hépatiques médicamenteuses causées par des médicaments ont été examinés.

Les réactions hépatotoxiques aux médicaments (médicaments) occupent une place importante dans la structure de la morbidité et de la mortalité liées aux médicaments de la population et sont la principale raison de prendre des décisions réglementaires concernant les médicaments, y compris leur retrait du marché [1, 2]. Les lésions hépatiques aiguës (DIL) peuvent provoquer plus de 1 200 médicaments [3], dont 200 sont potentiellement hépatotoxiques [4]. Selon des études pharmaco-épidémiologiques, la DILI est le plus souvent causée par le paracétamol, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les médicaments antimicrobiens et les médicaments qui affectent le système nerveux central, ce qui est dû non seulement à leur hépatotoxicité potentielle, mais aussi à une utilisation généralisée [5, 6]. Ces dernières années, en raison d'une augmentation de la croissance de la consommation, une augmentation des DILI provoquée par les préparations à base de plantes et les compléments alimentaires a été observée dans le monde entier [5-7].

Épidémiologie de DILI avec l'utilisation de médicaments antibactériens

Aux États-Unis, 45,5% de tous les DILI et 46,0% des cas d'insuffisance hépatique d'origine médicamenteuse sont causés par des médicaments antimicrobiens [5, 9]. Parmi eux, la principale cause de DILI appartient aux agents antibactériens largement utilisés, y compris l'antituberculeux, l'amoxicilline / clavulanate et la flucloxacilline [9].

La plupart des réactions hépatotoxiques induites par les antibiotiques sont asymptomatiques et transitoires [10]. L'incidence des réactions hépatotoxiques graves avec les agents antibactériens est généralement inférieure à 5 pour 100 000 prescriptions [11]. Les cas d'insuffisance hépatique dans le traitement de la plupart des médicaments, à l'exception de la trovafloxacine et de la télithromycine retirées du marché, se développent extrêmement rarement.

Mécanismes et facteurs de risque d'hépatotoxicité

Un certain nombre de médicaments antibactériens peuvent causer des lésions hépatiques toxiques dépendant de la dose, qui peuvent survenir à la fois lorsqu'une dose unique élevée est prise, et une dose cumulative élevée qui s'accumule dans le corps avec une utilisation prolongée du médicament. Les DILI dose-dépendants ont été le plus souvent observés avec l'administration intraveineuse de doses élevées de tétracyclines, en particulier pendant la grossesse ou pendant la période post-partum [12], cependant, sa propre hépatotoxicité est dans une certaine mesure caractéristique d'autres groupes de médicaments antibactériens. Cependant, la plupart des DILI qui se développent avec l'utilisation d'agents antibactériens sont idiosyncratiques [5].

On pense que la base des réactions idiosyncratiques est une prédisposition génétique associée au polymorphisme de plusieurs gènes qui régulent l'activité des enzymes impliquées dans le métabolisme et le transport des médicaments, la présence de certains antigènes HLA, la surproduction de cytokines et les mutations de l'ADN mitochondrial [13]. En particulier, cette hypothèse est étayée par une forte corrélation entre la présence de l'allèle HLA-B * 5701 et les lésions hépatiques induites par la flucloxacilline [14]. Cependant, le développement de DILI semble nécessiter une combinaison de plusieurs facteurs de risque, y compris des facteurs non génétiques. Ces derniers comprennent le sexe, l'âge, l'état nutritionnel du patient, la consommation d'alcool, la présence de lésions hépatiques initiales et de maladies concomitantes (par exemple, diabète sucré et infection par le VIH), le degré et la voie du métabolisme des médicaments, les interactions médicamenteuses [13, 15]. Il convient de noter que tous les facteurs de risque ci-dessus de DILI idiosyncratique (ILI) ne sont pas généralement reconnus, le rôle de certains d'entre eux, par exemple, la consommation chronique d'alcool, la présence de maladies concomitantes et même des lésions hépatiques initiales, continue d'être débattue..

Les réactions idiosyncratiques, contrairement aux réactions provoquées par le propre effet toxique du médicament, sont considérées comme indépendantes de la dose. Cependant, cela n'est vrai que dans certaines limites. La relation entre la dose quotidienne de médicaments et l'incidence du syndrome grippal a été identifiée dans au moins deux études [16]. En particulier, il a été montré que les médicaments prescrits à des doses inférieures à 10 mg / jour provoquent rarement un syndrome grippal [17], et les résultats de l'analyse de 598 cas de syndrome grippal suggèrent que l'incidence de cette complication, ainsi que ses issues défavorables, est significativement réduite dans le cas de si la dose quotidienne du médicament ne dépasse pas 50 mg [18]. De plus, 81% de tous les cas d'insuffisance hépatique aiguë d'origine médicamenteuse (à l'exclusion des cas associés à l'utilisation du paracétamol) aux États-Unis nécessitant une transplantation hépatique étaient dus à des médicaments utilisés à une dose supérieure à 50 mg / jour [19].

L'un des principaux mécanismes du développement de DILI est la formation de métabolites réactifs capables de se lier aux macromolécules endogènes et d'exercer un effet immunologique toxique direct ou indirect sur le foie [10]. Ceci est étayé par les résultats d'une récente étude américaine qui a analysé le risque d'hépatotoxicité avec les 207 médicaments oraux les plus couramment prescrits [18, 20]. Il s'est avéré que l'utilisation de médicaments, qui sont métabolisés à plus de 50% dans le foie, est significativement plus souvent associée à une augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALT) de plus de 3 fois par rapport à la limite supérieure de la normale, insuffisance hépatique, transplantation hépatique et décès que l'utilisation de médicaments avec un métabolisme moins intensif. Lors de l'utilisation de 12 médicaments qui ne sont pas métabolisés dans le foie, y compris les antibiotiques cefdinir, cefprozil, la céphalexine et le céfuroxime, aucun cas d'insuffisance hépatique ou de transplantation, ainsi que des DILI mortelles, n'a été identifié. En outre, il existe des preuves de la relation entre les isoenzymes du cytochrome P450, qui sont impliquées dans le métabolisme des médicaments, et le développement de DILI. Ces derniers provoquent plus souvent des médicaments qui subissent une biotransformation avec la participation du CYP 2C9 et du CYP 2C19 que le CYP3A et le CYP2D6 [16, 21]. Certains médicaments peuvent modifier le potentiel hépatotoxique d'autres médicaments en induisant ou en inhibant les enzymes du cytochrome P450, ce qui conduit à l'accumulation de métabolites toxiques [2]. Les inducteurs enzymatiques les plus puissants sont la rifampicine et les antiépileptiques, ainsi que l'alcool et le tabagisme. L'inhibition des enzymes hépatiques peut être causée par des macrolides à 14 membres (érythromycine, clarithromycine), des agents antifongiques et des médicaments antirétroviraux du groupe des inhibiteurs de protéase. Un exemple classique de DILI qui se produit dans le contexte de telles interactions médicamenteuses est l'hépatite avec l'utilisation combinée d'isoniazide et de rifampicine [22]. Lors de l'utilisation d'une association de deux médicaments hépatotoxiques, le risque de DILI peut augmenter 6 fois [23].

Manifestations cliniques et morphologiques des lésions hépatiques médicamenteuses causées par des agents antibactériens

Les manifestations cliniques et morphologiques de DILI vont de l'élévation asymptomatique des enzymes hépatiques à l'insuffisance fulminante et à la cirrhose hépatique décompensée. Le DILI aigu est généralement subdivisé en trois formes principales: hépatocellulaire, cholestatique et mixte. Selon le registre suédois des effets indésirables des médicaments, la mortalité la plus élevée (12,7%) est caractéristique de la forme hépatocellulaire de la lésion, suivie de la forme cholestatique (7,8%) et mixte (2,4%) [24]. Il convient de noter que le même médicament peut provoquer différentes formes de DILI. Une analyse prospective de 69 cas d'hépatotoxicité provoquée par l'amoxicilline / clavulanate a montré que la forme de DILI peut dépendre de la durée d'utilisation: le type de lésion hépatocellulaire prédomine dans la première semaine de traitement, cholestatique dans la deuxième ou troisième semaine, et associé à un traitement plus long [25].

Des lésions hépatiques chroniques peuvent se développer chez 5 à 6% des patients [26]. Dans certains cas, une chronicité est observée même en cas de sevrage rapide du médicament, cependant, le principal facteur de risque, apparemment, est la poursuite de l'utilisation de médicaments en présence de signes de dysfonctionnement hépatique [27].

Antibiotiques bêta-lactamines

Les pénicillines provoquent principalement des lésions hépatocellulaires du foie, bien que des cas de cholestase avec ductopénie aient également été décrits avec leur utilisation [10]. L'hépatite cholestatique est plus typique des oxypénicillines antistaphylococciques semi-synthétiques (flucloxacilline, oxacilline, etc.). Les DILI sont extrêmement rares avec l'ampicilline et rarement avec la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline et l'amoxcilline [10]. Selon les données de pharmacovigilance britanniques, la fréquence des réactions hépatotoxiques à l'amoxicilline varie de 0,1-0,2 à 3,0 pour 100 000 ordonnances [12, 40].

L'amoxicilline / clavulanate et la flucloxacilline ont le potentiel d'hépatotoxicité le plus élevé parmi les pénicillines. Le risque d'hépatotoxicité associé à l'utilisation d'amoxicilline / clavulanate est 5 à 9 fois plus élevé que celui de l'amoxicilline [40–42], 13 à 23% de toutes les lésions hépatiques détectées induites par les antibiotiques sont associées à son utilisation [1, 25, 42, 43]. Dans une vaste étude cas-témoins menée au Royaume-Uni au Royaume-Uni, le rapport de cotes ajusté (OR) du développement de réactions hépatotoxiques avec l'utilisation d'amoxicilline / clavulanate (par rapport à l'absence d'antibiotique) était de 94,8 (IC à 95% 27,8-323,0) [23]. Selon les experts autrichiens, la fréquence des réactions hépatotoxiques de l'amoxicilline / clavulanate est de 17 pour 100 000 prescriptions et dépasse celle de la trovafloxacine (5,6: 100 000) et de la télithromycine retirée du marché et (5,5: 100 000), dont l'utilisation en rapport avec l'hépatotoxicité limitée par les autorités réglementaires dans de nombreux pays [2]. Les principaux facteurs de risque de développement de DILI pendant le traitement par amoxicilline / clavulanate sont l'âge de plus de 65 ans, ainsi que des traitements longs et répétés [25, 40]. Dans le cas d'une combinaison des deux facteurs de risque, l'incidence de DILI aiguë peut atteindre 1 pour 1000 patients [40]. L'amoxicilline / clavulanate est également le leader des antibiotiques en termes d'hospitalisations associées à DILI [1]. La jaunisse avec l'utilisation d'amoxicilline / clavulanate se développe avec une fréquence de 9,91 cas pour 100 000 rendez-vous [44]. Les facteurs de risque pour son développement comprennent le sexe féminin et la vieillesse..

Les manifestations cliniques et morphologiques de DILI pendant le traitement par amoxicilline / clavulanate, comme mentionné ci-dessus, peuvent dépendre de la durée du traitement, ainsi que de l'âge - les lésions hépatocellulaires sont plus typiques chez les patients jeunes, tandis que chez les personnes âgées - cholestatiques ou mixtes [25]. Deux études ont révélé une association entre l’haplotype DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 et l’hépatite cholestatique induite par l’amoxicilline [45, 46].

Bien que la majorité des patients aient un bon pronostic pour les lésions hépatiques causées par l'amoxicilline / clavulanate, de mauvais résultats (lésions persistantes, transplantation hépatique ou décès), selon les résultats d'une étude prospective, peuvent être observés chez 7% des patients [25]. Le risque d'hépatotoxicité étant principalement associé à l'acide clavulanique, sa dose quotidienne maximale pour les adultes et les enfants de plus de 12 ans est limitée à 600 mg / jour, pour les enfants de moins de 12 ans - 10 mg / kg de poids corporel [47].

La fréquence des lésions hépatiques induites par la flucloxatsalline selon une étude de population britannique est de 1,8 pour 100 000 prescriptions (ou 2,6 pour 100 000 consommateurs) [23], selon les calculs des experts autrichiens - 8,5 pour 100 000 prescriptions [2], la fréquence jaunisse - 3,6 pour 100 000 rendez-vous [44]. Comme indiqué ci-dessus, les lésions hépatiques induites par la flucloxacilline sont fortement corrélées à la présence de l'allèle HLA-B * 5701. Cependant, DILI lors de la prise de flucloxacilline ne se développe que chez l'un des 500 à 1000 porteurs de HLA-B * 5701, ce qui confirme l'hypothèse qu'un effet complexe de facteurs de risque génétiques et autres est nécessaire à la survenue d'une hépatotoxicité [14].

L'utilisation de céphalosporines, à l'exception de la ceftriaxone, qui provoque une pseudolithiase (voir tableau «Fréquence et caractéristiques des réactions hépatotoxiques causées par les agents antibactériens les plus utilisés [10]» aux pages 32-33), est extrêmement rarement associée à des réactions hépatotoxiques.

Des cas individuels d'insuffisance hépatique aiguë ont été décrits dans le traitement de la ceftriaxone, du céfuroxime, de la céfazoline, du céfotaxime, ainsi que des carbapénèmes et de l'aztréonam [2]. Le risque de développer une DILI pour des médicaments non métabolisés dans le foie est faible [21].

Macrolides et cétolides

Les macrolides peuvent être classés comme des médicaments sûrs, car leur potentiel hépatotoxique, se manifestant principalement par une hépatite cholestatique, est estimé à 3,6 cas pour 100 000 patients. L'utilisation à fortes doses et / ou à long terme peut augmenter le risque de dysfonctionnement hépatique [48]. En fonction de leur capacité à interagir avec le CYP3A4, tous les macrolides peuvent être divisés en trois groupes principaux: 1) les inhibiteurs puissants de cette isoenzyme (troléandomycine, érythromycine et clarithromycine); 2) les médicaments ayant un effet plus faible sur le CYP3A4 (midécamycine, josamycine et roxithromycine) et 3) les médicaments qui n'affectent pas l'activité du CYP3A4 (azithromycine, spiramycine et dirithromycine) [49]. Les médicaments du premier groupe sont métabolisés avec la participation du CYP3A4 et, par N-déméthylation, forment des nitrosoalcanes réactifs qui se lient au cytochrome P450. La formation d'un complexe entre le métabolite et le centre actif de l'enzyme se fait par une liaison covalente, ce qui conduit à l'inhibition irréversible de l'activité de cette dernière. Les médicaments du deuxième groupe forment des complexes dans une moindre mesure, le troisième groupe ne forme pas du tout de complexes avec le cytochrome. On pense que le risque d'hépatotoxicité dû à la formation de métabolites réactifs et aux interactions médicamenteuses est le plus élevé pour l'érythromycine et la troléandomycine (en particulier en cas d'utilisation prolongée et / ou à fortes doses) et négligeable pour l'azithromycine, la spiramycine et la dirithromycine [48].

Différents esters de l'érythromycine ont un potentiel hépatotoxique différent et, en fonction de cet indicateur, sont classés dans l'ordre suivant: succinate d'éthyle> estolate> stéarate> propionate [2]. En général, le risque de réactions hépatotoxiques lors de l'utilisation de l'érythromycine est évalué comme assez élevé [50]. Dans un certain nombre d'études, une augmentation du taux de transaminases a été observée chez 15% des patients ayant reçu de l'érythromycine pendant plus de 2 semaines, l'hépatite - chez 2% [51, 52]. Dans certains pays dotés d'un système de pharmacovigilance développé, l'érythromycine, selon les résultats de l'analyse des déclarations spontanées, devance l'amoxicilline / clavulanate, la flucloxacilline et d'autres agents antibactériens dans la fréquence des réactions hépatotoxiques [53]. Une analyse de la base de données de pharmacovigilance de l'OMS, qui reçoit des notifications spontanées de réactions indésirables aux médicaments du monde entier, a également montré que l'érythromycine, avec la ceftriaxone et la minocycline, est l'un des 15 médicaments les plus souvent associés à des réactions hépatotoxiques chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans., et occupe la deuxième place (après la rifampicine) parmi les antibiotiques causant le plus souvent des DILI chez les nouveau-nés [54].

L'incidence des DILI sous l'influence de l'érythromycine, calculée sur la base des résultats des études cliniques et des données de pharmacovigilance, était de 3,6 pour 100 000 prescriptions [2, 11]. Des données similaires ont été obtenues dans une étude de cohorte rétrospective qui a évalué le risque de développer un ictère cholestatique associé à l'utilisation de l'érythromycine (3,6 pour 100 000 utilisateurs) [55].

Le pronostic de la DILI induite par l'érythromycine est généralement favorable et les décès sont extrêmement rares [24, 53]. Selon les résultats d'une étude britannique, 2,28 patients sur 1 million qui ont reçu un traitement de 10 jours doivent être hospitalisés pour une hépatite aiguë [56].

Il y a moins de données disponibles sur la clarithromycine, mais des cas publiés suggèrent qu'elle a un profil d'hépatotoxicité similaire à l'érythromycine et semble être associée à un risque similaire de DILI [57, 58]. En particulier, dans une étude basée sur la population britannique, le rapport de cotes ajusté de l'hépatotoxicité avec la clarithromycine était même légèrement supérieur à celui de l'érythromycine (6,1 contre 5,3) [23]. Des résultats similaires ont été obtenus par des experts autrichiens lors du calcul de la fréquence de l'hépatotoxicité de la clarithromycine pour 100 000 prescriptions [2]. Il était de 3,8 (contre 3,6 pour l'érythromycine). Chez les patients âgés, lors de la prise de doses élevées du médicament, une hépatite cholestatique réversible peut se développer [57]. Des cas uniques d'insuffisance hépatique fulminante, y compris mortels, ont été décrits [57-60], ainsi que des décès dus à des lésions hépatiques cholestatiques progressives chez une femme de 59 ans atteinte de diabète sucré et d'insuffisance rénale chronique ayant reçu un traitement de courte durée à la clarithromycine (1 g / jours pendant 3 jours) [61]. Comme la clarithromycine, comme l'érythromycine, est un inhibiteur du CYP3A4, le risque de développer des réactions hépatotoxiques peut être considérablement augmenté en présence d'interactions médicamenteuses, ainsi que dans le contexte d'une maladie hépatique sous-jacente [60].

Un autre macrolide bien étudié pour la sécurité est l'azithromycine. Avec l'érythromycine et la clarithromycine, c'est l'un des médicaments les plus utilisés dans ce groupe dans le monde, et dans certains pays, il est nettement en avance sur les autres macrolides en termes de consommation. Par exemple, aux États-Unis en 2009, l'azithromycine était classée 5e parmi tous les médicaments en nombre d'ordonnances (53,8 millions d'ordonnances) [62].

Par sa structure chimique, l'azithromycine est un azalide (macrolide à 15 membres) et présente un certain nombre d'avantages par rapport aux autres macrolides, y compris en termes d'hépatotoxicité potentielle. En plus d'un métabolisme insignifiant et d'un risque négligeable d'interactions médicamenteuses, cela est également associé à une dose bien plus faible (cumulative) d'azithromycine par rapport aux autres macrolides. Par exemple, pour les infections des voies respiratoires, la dose de cours d'érythromycine est de 14 000 à 20 000 mg, la clarithromycine - 7 000 à 10 000 mg, la josamycine - 10 500 à 15 750 mg, tandis que l'azithromycine - 1 500 mg.

Le faible potentiel d'hépatotoxicité de l'azithromycine est confirmé par les résultats des études pharmacoépidémiologiques. L'article de synthèse de Chang C. Y. et Schiano T. D. fournit des données issues de 7 études prospectives et rétrospectives consacrées à l'étude de l'hépatotoxicité des médicaments lorsqu'ils sont utilisés en médecine générale [63]. Aucun d'entre eux n'a révélé un seul cas de lésions hépatiques causées par l'azithromycine. Pubmed contient des publications sur seulement 4 cas de cholestase intrahépatique réversible lors de la prise d'azithromycine chez des patients adultes, dont la plupart présentaient des facteurs de risque supplémentaires [64–67]. Chez les enfants, seuls des cas d'élévation asymptomatique des enzymes hépatiques ont été décrits [68].

Dans la base de données de déclaration spontanée des effets indésirables (AERS) de la FDA chez les patients traités par azithromycine, 24 cas de DILI (19 chez l'adulte et 5 chez l'enfant) ont été enregistrés pour la période du 01/11/1991 au 19/07/2000, dans 5 cas quelle azithromycine était utilisée conjointement avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques (paracétamol et / ou AINS) [69]. Au cours de cette période, le nombre de prescriptions d'azithromycine a dépassé 200 millions. Ainsi, l'incidence des réactions hépatotoxiques sévères a été inférieure à 0,01 cas pour 100 000 prescriptions (moins de 1 cas pour 10 000 000 prescriptions). Il n'y a pas de rapport de DILI grave chez les enfants et adolescents traités par azithromycine dans la base de données de l'OMS (VigiBase) [54]. Il convient de noter que lors de l'analyse de cette base de données, seuls deux macrolides ont été identifiés, dont l'utilisation était associée à une hépatotoxicité chez les personnes de moins de 18 ans - l'érythromycine et la josamycine..

Le site Web de la FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) contient également un document consacré à l'analyse des effets indésirables post-commercialisation rapportés lors de l'utilisation de l'azithromycine chez les enfants et les adolescents. L'analyse est basée sur les données du système AERS, qui reçoit les messages des fabricants de médicaments, des travailleurs médicaux et pharmaceutiques et des patients. Au cours de la période du 10 juin 2005 au 30 septembre 2009, l'AERS a reçu des rapports de trois cas de DILI grave chez des enfants recevant de l'azithromycine, dans l'un desquels une transplantation hépatique était nécessaire, mais aucune relation de cause à effet avec le médicament n'a pu être prouvée. parmi ceux-ci, étant donné que tous les patients présentaient d'autres facteurs susceptibles de provoquer une DILI, notamment une insuffisance cardiaque chronique, l'utilisation d'autres médicaments ayant des effets hépatotoxiques et une hépatite virale aiguë.

D'autres macrolides, en raison de leur utilisation moins fréquente, sont moins bien étudiés dans les études pharmaco-épidémiologiques, cependant, lors de leur utilisation, des DILI, y compris les plus graves, sont également décrits [71-73].

Parmi les composés liés aux macrolides, la télithromycine, seul membre du groupe des cétolides, est la plus préoccupante en termes de risque d'hépatotoxicité. Une augmentation légère à modérée des taux d'ALT avec l'utilisation de ce médicament a été enregistrée même au stade des essais de pré-commercialisation. En particulier, dans la troisième phase des essais cliniques, une augmentation des taux d'ALT dans le groupe de patients recevant la télithromycine a été observée significativement plus souvent que dans le groupe placebo. Lors de l'utilisation du médicament dans la pratique médicale, des réactions hépatotoxiques graves ont été rapportées, y compris celles nécessitant une transplantation hépatique et d'issue fatale. Sur la base de l'analyse des données post-commercialisation contenues dans la base de données de la FDA, la fréquence des rapports d'insuffisance hépatique avec l'utilisation de télithromycine a été calculée, soit 167 cas pour 1 million de personnes-années [74]. Selon les données du fabricant, l'hépatite induite par la télithromycine survient avec une fréquence de 7 cas pour 10 000 patients traités [75]. L'analyse des rapports spontanés reçus dans la base de données de la FDA des effets indésirables a montré que le risque d'hépatotoxicité avec l'utilisation de la télithromycine est 82% plus élevé qu'avec l'utilisation d'autres médicaments [76]. La DILI provoquée par la télithromycine se caractérise par l'apparition rapide de symptômes, notamment la jaunisse, la fièvre, des douleurs abdominales et, dans certains cas, une ascite [10]. Sur les 42 cas d'hépatotoxicité récemment rapportés, 25 ont développé une jaunisse, 32 ont dû être hospitalisés, 14 ont reçu un diagnostic de DILI sévère (grades 4 et 5), un patient a reçu une transplantation hépatique et quatre sont décédés [77]. La ré-administration de télithromycine à un patient qui avait eu des effets indésirables sur le foie au cours du traitement précédent a développé une rechute d'hépatite aiguë [78]. En raison de l'hépatoxicité aux États-Unis et dans l'Union européenne, l'utilisation du médicament est limitée aux cas de pneumonie communautaire, dont les agents responsables sont résistants à d'autres antibiotiques.

Fluoroquinolones

Une augmentation modérée des taux sériques d'ALT est considérée comme un effet de groupe des fluoroquinolones. Les DILI sévères observés avec l'utilisation de la trovafloxacine et de la témafloxacine retirés du marché sont associés à la présence d'un radical difluorophényle dans leur structure. D'autres fluoroquinolones, même lorsqu'elles sont utilisées chez des patients atteints de maladies hépatiques sous-jacentes, y compris un traitement à long terme dans le cadre de schémas antituberculeux, ont rarement provoqué des réactions hépatotoxiques sévères [12, 79, 80],

Compte tenu de la forte consommation de médicaments dans ce groupe, on pense que la fréquence des réactions hépatotoxiques, en particulier les plus graves, lors de l'utilisation de fluoroquinolones est très faible [11]. Par exemple, selon les données de pharmacovigilance en France, l'incidence des hépatites, nécroses et insuffisances hépatiques pour la lévofloxacine est inférieure à 1 cas pour 5 millions de prescriptions [81]. Le risque de réactions hépatotoxiques avec la moxifloxacine peut être plus élevé. Les études cliniques et les données de pharmacovigilance suggèrent que des enzymes hépatiques élevées sont observées chez environ 1 à 5% des patients [82]. La littérature décrit au moins 9 décès dus à DILI lors de l'utilisation de ce médicament [10]. Des cas d'insuffisance hépatique, y compris des décès, ont été décrits avec l'utilisation d'autres fluoroquinolones, en particulier la ciprofloxacine et la lévofloxacine. Les lésions hépatocellulaires associées à l'utilisation de la gemifloxacine n'ont pas encore été décrites, mais on pense que cela est principalement dû à son court séjour sur le marché [10].

Les aminosides

Le potentiel d'hépatotoxicité intrinsèque des aminosides est faible ou totalement absent [10], cependant, des cas isolés de DILI graves ont été rapportés lors de leur utilisation [83]. Les patients atteints d'une maladie hépatique courent un risque accru de développer des réactions néphrotoxiques aux aminosides [84].

Tétracyclines et glycylcycline

L'administration intraveineuse de doses élevées de tétracyclines, comme mentionné ci-dessus, est associée à un risque élevé d'hépatotoxicité, cependant, lorsque de faibles doses sont prises par voie orale, les médicaments de ce groupe provoquent très rarement une DILI. Dans une étude, l'incidence de DILI était de 1 cas pour 18 millions de doses quotidiennes, dans une autre - 3,7 cas pour 100 000 utilisateurs ou 1,5 cas pour 100 000 prescriptions [23, 85]. La stéatose microvésiculaire est une lésion hépatique caractéristique causée par des doses intraveineuses élevées et une cholestase à faibles doses orales [10]. La minocycline, non enregistrée en Fédération de Russie, avec la nitrofurantoïne, le plus souvent parmi les médicaments antibactériens, provoque une hépatite auto-immune chronique [86].

Lors de l’utilisation d’un représentant du groupe glycylcycline de la glycylcycline tigécycline DILP récemment apparu sur le marché, il n’a pas encore été décrit [10].

Sulfonamides et cotrimoxazole

Les sulfamides et le cotrimoxazole peuvent provoquer une cholestase et une nécrose des cellules hépatiques. Dans une étude cas-témoins, l'odds ratio de développer un DILI avec des sulfamides était de 11,4, et le nombre d'hospitalisations par million de patients ayant reçu un traitement de 10 jours était de 4,8 cas [56]. Le médicament le plus hépatotoxique de ce groupe est la sulfasalazine [10]. Selon les résultats d'une étude britannique, la fréquence des effets indésirables hépatiques lors de son utilisation est de 1 consommateur sur 1000 et est similaire à celle de l'amoxicilline / clavulanate [23]. La plupart des réactions hépatotoxiques des sulfamides sont légères et se résolvent spontanément quelques semaines après l'arrêt du traitement, mais des effets indésirables graves ont également été rapportés, y compris des cas d'insuffisance hépatique fulminante avec le cotrimoxazole [87, 88]. Le risque de réactions hépatotoxiques des sulfamides est plus élevé chez les acétylateurs lents [89].

Lincosamides

Le médicament le plus étudié dans le groupe des lincosamide est la clindamycine. Elle est caractérisée par un type mixte de lésions hépatiques [10]. Chez 50% des patients, il y a une augmentation asymptomatique des taux d'ALT, qui revient à la normale malgré la poursuite du traitement [2]. DILI sévère est rare [90].

Oxazolidinones

Un seul cas d'insuffisance hépatique sévère et d'acidose lactique a été rapporté avec un traitement à long terme par linézolide et une stéatose microvésiculaire a été identifiée par biopsie hépatique [91]. Ces dommages sont associés à un dysfonctionnement des mitochondries sous l'influence du médicament [92].

Nitrofuranes

Le médicament le plus étudié dans ce groupe est la nifurantoïne. Elle peut provoquer une hépatite aiguë (cholestatique ou granulomateuse) [56] ou une hépatite auto-immune chronique avec formation d'anticorps antinucléaires, d'anticorps dirigés contre le muscle lisse, d'hypergammaglobulinémie et de signes histologiques typiques [86]. La fréquence de DILI est faible - environ 0,0003% [2]. L'utilisation à long terme du médicament (plus de 10 jours) est considérée comme l'un des principaux facteurs de risque. Le pronostic est généralement bon, en règle générale, le retrait du médicament entraîne une amélioration rapide. Les réactions hépatoxiques sont décrites principalement chez les femmes, cependant, ceci est associé à l'utilisation prédominante de la nitrofurantoïne pour la prévention et le traitement des infections urinaires non compliquées chez cette catégorie de patients..

Autres médicaments antibactériens

L'hyperbilirubinémie est l'effet indésirable le plus fréquent lors de l'utilisation à long terme d'acide fusidique [93]. Il peut provoquer des réactions cholestatiques dose-dépendantes, en particulier lorsqu'il est administré par voie intraveineuse. Ces lésions peuvent être basées sur deux mécanismes d'altération de l'excrétion biliaire induite par les médicaments [94].

Les dérivés du nitroimidazole, y compris le médicament le plus largement utilisé de ce groupe, le métronidazole, sont rarement associés à une hépatotoxicité, particulièrement sévère. Dans la littérature disponible, il n'existe qu'un seul rapport sur le développement d'une insuffisance hépatique fulminante lors de son utilisation chez une jeune femme ayant des antécédents d'ictère pendant la prise de ce médicament [95], ainsi que quatre rapports d'hépatotoxicité modérée ou sévère, dont un cas nécessitant une transplantation hépatique en raison d'une nécrose subaiguë massive. chez les patients ayant reçu l'association métronidazole et spiramycine [73].

De rares cas de cholestase et de jaunisse ont été rapportés avec le chloramphénicol. Étant donné que l'utilisation du médicament pendant plusieurs décennies est strictement limitée dans la plupart des pays en raison de réactions hématologiques graves, il n'est pas possible d'évaluer le risque de ses réactions hépatotoxiques dans des études pharmaco-épidémiologiques, menées principalement en Amérique du Nord et en Europe occidentale. Le chloramphénicol est un inhibiteur des enzymes microsomales hépatiques, par conséquent, le risque d'hépatotoxicité peut augmenter avec les interactions médicamenteuses.

Une description plus détaillée des réactions hépatotoxiques lors de l'utilisation d'agents antibactériens est présentée dans le tableau. (voir tableau «Fréquence et caractéristiques des réactions hépatotoxiques causées par les agents antibactériens les plus utilisés [10]» aux pages 32-33).

Ainsi, les médicaments antibactériens, malgré la fréquence relativement faible des réactions hépatotoxiques, en particulier les plus graves, en général, peuvent provoquer une DILI. Lors de la prescription d'antibiotiques, il convient de prendre en compte les facteurs de risque connus, y compris ceux caractéristiques de médicaments spécifiques (voir tableau «Fréquence et caractéristiques des réactions hépatotoxiques causées par les agents antibactériens les plus utilisés [10]» aux pages 32-33). Dans de nombreux cas, les réactions antibiotiques hépatotoxiques sont de nature idiosyncratique et ne peuvent être prévues, par conséquent, avant que les facteurs génétiques contribuant à leur développement ne soient identifiés et que les tests pharmacogénétiques disponibles pour une utilisation de routine soient développés, la principale mesure de prévention des DILI sévères est la vigilance des médecins et des patients contre signes d'hépatotoxicité et en cas d'apparition - retrait rapide du médicament [10].

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Pour le reste de la liste des références, merci de contacter la rédaction.

E. A. Ushkalova *, docteur en sciences médicales
E. A. Korovyakova **, candidat en sciences médicales, professeur associé

* FGBU NTs AGiP nommé d'après l'académicien V.I.Kulakov du ministère de la Santé et du Développement social de la Fédération de Russie,
** RUDN, Moscou

Insuffisance hépatique

informations générales

Le foie remplit de nombreuses fonctions dans le corps, étant le «laboratoire biochimique» du corps. Avec diverses maladies de cet organe ou des lésions (poisons, toxines), une insuffisance hépatique se développe. Le terme «insuffisance hépatique» est utilisé pour combiner le complexe de symptômes associé à divers troubles de la fonction hépatique, à la suite de quoi un écart entre les besoins du corps et les capacités fonctionnelles du foie se développe..

Les principales fonctions du foie (détoxification, synthèse, régulation des processus métaboliques) sont altérées à des degrés divers. Si la fonction de formation des protéines du foie est perturbée de manière isolée, il s'agit d'un syndrome d'insuffisance hépatocellulaire. L'insuffisance hépatocellulaire est évaluée par le taux d'albumine sanguine. Si une ou plusieurs fonctions sont altérées, la fonctionnalité peut être compensée ou évoluer vers le développement d'un coma. À cet égard, il n’existe pas de définition unique de «l’insuffisance hépatique». Certains auteurs considèrent l'insuffisance hépatique comme une violation de sa fonction, tandis que d'autres pensent que ce terme n'est valable que dans le cas du développement d'une encéphalopathie hépatique - une complication de l'insuffisance hépatique décompensée.

La décompensation des fonctions s'explique par une nécrose massive des hépatocytes avec des lésions toxiques, virales ou ischémiques du foie initialement sain, ou une exacerbation d'une maladie hépatique chronique, lorsque, pour une raison quelconque (saignement, chirurgie hépatique pour cirrhose ou tumeur), se développe une décompensation aiguë d'une maladie chronique. Le développement d'une insuffisance hépatique indique que plus de 75 à 80% des cellules hépatiques ont cessé de fonctionner. La fonction de désintoxication de l'organe est altérée et un certain nombre de substances toxiques (indole, ammoniaque, skatole, phénol, acides gras) pénètrent dans la circulation systémique, provoquant le développement de l'encéphalopathie et du coma.

L'insuffisance hépatique se développe le plus souvent dans le contexte d'une hépatite virale aiguë et chronique. Les dommages hépatiques alcooliques avec le développement de la cirrhose viennent en deuxième place chez les hommes. L'insuffisance hépatique aiguë chez la femme est principalement associée à l'hépatite virale E, en particulier pendant la grossesse, augmentant la mortalité jusqu'à 25%. Dans cet article, nous examinerons les symptômes de cette condition et les principales directions pour la corriger.

Pathogénèse

La pathogenèse de cette maladie est basée sur des dommages massifs aux cellules hépatiques (nécrose), à ​​la suite desquels les fonctions du foie et d'autres organes - principalement le système nerveux central, les poumons, les reins, l'hémodynamique, la perfusion tissulaire et le développement de l'acidose métabolique - sont altérées. En fin de compte, une défaillance grave de plusieurs organes se développe. La nécrose est le résultat d'une réponse hyperimmunisée à un facteur dommageable. Le processus se propage, impliquant un grand nombre d'hépatocytes sains, et a le caractère d'une réaction en chaîne avec le développement de dommages massifs. La gravité de l'insuffisance hépatique dépend du nombre d'hépatocytes endommagés et de la durée de leur décès. Si auparavant on croyait que le mécanisme de mort des cellules hépatiques consistait en le développement de la nécrose, maintenant un autre mécanisme de leur mort est envisagé et étudié, à savoir l'apoptose (c'est-à-dire la mort cellulaire auto-programmée). Il a été révélé qu'avec de graves dommages cellulaires, une nécrose se développe et avec des dommages insignifiants, l'apoptose prévaut.

Étant donné que le foie participe au métabolisme des glucides, des graisses et des protéines, la synthèse des vitamines, lorsque sa fonction est altérée, tous ces indicateurs changent. Les troubles du métabolisme des glucides sont caractérisés par une tendance à l'hypoglycémie, qui est associée à une diminution de la quantité de glycogène dans le foie. L'hypoglycémie chez les patients se manifeste par des étourdissements, une faiblesse et divers troubles autonomes. Les troubles du métabolisme des graisses se manifestent par une violation de la synthèse des triglycérides, du cholestérol, des phospholipides, des acides biliaires, des lipoprotéines. Dans le sang, le taux de lipoprotéines et de cholestérol diminue et une carence en acides biliaires se produit dans l'intestin. Les troubles du métabolisme des protéines se manifestent par une diminution de l'albumine dans le sang, dont la synthèse est fortement réduite. Leur carence entraîne l'apparition d'une hyperhydratation tissulaire et d'un œdème (avec hypertension portale, une ascite apparaît). La synthèse des α et β-globulines diminue également. La dysprotéinémie entraîne une diminution du coefficient albumine-globuline.

La synthèse de facteurs de coagulation importants est perturbée, ce qui conduit au développement de saignements. L'indice de prothrombine sert de marqueur de la gravité de l'insuffisance hépatique - plus il est bas, plus ses dommages sont graves. La synthèse des protéines de transport est altérée, ce qui entraîne le développement d'une carence en fer et d'une anémie par carence en B12. La synthèse des vitamines est également perturbée, en particulier les vitamines A et B6. Les troubles hormonaux surviennent en raison d'une carence en protéines de transport et en relation avec une violation de la conversion des hormones dans le foie.

Comme les acides aminés ne sont pas utilisés dans la synthèse des protéines, leur quantité dans le sang augmente (hyperaminoacidémie) et leur excrétion dans les urines augmente (les reins sont incapables de les réabsorber et de les renvoyer dans le sang). Plus la fonction hépatique est altérée, plus le taux d'ammoniac dans le sang est élevé (il s'agit d'un produit final toxique du métabolisme des protéines), car le foie est le principal organe de neutralisation de ce produit et n'apporte pas son métabolisme à la formation d'urée.

L'affaiblissement de la fonction antitoxique se traduit par une diminution de la neutralisation de produits également toxiques - indole, skatole, nitrobenzène, phénol, putrescine, qui proviennent des intestins. L'affaiblissement des macrophages hépatiques réduit la fonction de barrière du foie: les antigènes, les microbes, les toxines et les complexes immuns pénètrent dans la circulation sanguine, par conséquent, ces patients développent souvent des maladies infectieuses, allergiques et immunitaires. La toxémie se développe même, accompagnée d'une forte fièvre, d'une leucocytose, d'une hémolyse des érythrocytes, d'une insuffisance rénale et de l'apparition d'érosions dans les intestins. L'effet des substances toxiques sur le cerveau (principalement l'ammoniac) inhibe les processus en lui, provoquant une encéphalopathie hépatique, qui se transforme en coma.

Classification

En fonction du taux de développement, l'insuffisance hépatique est divisée en:

  • Tranchant.
  • Chronique.

L'insuffisance hépatique aiguë se caractérise par des lésions rapidement progressives et s'accompagne d'un pourcentage élevé de décès. Il existe également un autre terme pour une insuffisance hépatique aiguë - «insuffisance hépatique fulminante», ainsi que «hyperaiguë» et «subaiguë». Tous indiquent un dysfonctionnement en développement rapide d'un foie auparavant sain et le développement d'une encéphalopathie. La forme aiguë se manifeste par une coagulopathie sévère (trouble de la coagulation sanguine) et divers degrés d'encéphalopathie hépatique. Avec une évolution hyperaiguë, les signes d'encéphalopathie apparaissent 1 à 7 jours après le début de la jaunisse, avec un aigu, il apparaît de 8 à 28 jours, et avec un subaigu - après 4 à 12 semaines.

L'insuffisance hépatique aiguë se développe avec une hépatite virale, une intoxication par des poisons, des toxines industrielles, des substituts d'alcool, des médicaments, le virus de l'herpès et le cytomégalovirus, le virus Coxsackie, une septicémie avec abcès hépatique, une transfusion de sang n'appartenant pas au groupe. Avec un traitement rapide, cette forme peut être réversible..

Une insuffisance hépatique chronique se produit avec une cirrhose du foie, des tumeurs de cet organe. Une insuffisance chronique est également possible avec des perturbations électrolytiques et se développe après des opérations de manœuvre portosystémiques..

Il se développe lentement - plusieurs semaines ou mois. Cependant, la présence de facteurs provoquants (consommation d'alcool, saignements gastriques, infection concomitante, fatigue, élimination d'un grand volume de liquide ascitique ou prise de doses élevées de diurétiques) provoque rapidement le développement d'un coma hépatique.

Les étapes suivantes de l'insuffisance hépatique sont distinguées:

  • Initial (ou compensé).
  • Sévère (caractérisé par une décompensation de la fonction hépatique).
  • Terminal.

Il existe également des types:

  • Insuffisance hépatique absolue et relative (elle apparaît dans le contexte d'une surcharge hépatique).
  • Total - avec lui, toutes les fonctions hépatiques diminuent.
  • Partiel - il y a une violation de certaines fonctions.
  • Insuffisance hépatique mineure - se produit sans encéphalopathie.
  • Une insuffisance hépatique importante se produit avec une encéphalopathie.

Les causes

Les raisons du développement de l'insuffisance chronique:

  • Cirrhose.
  • Les tumeurs.
  • Maladies parasitaires du foie (alvéococcose).
  • Formes sévères d'hépatite chronique progressive.
  • Cholangite sclérosante.

Facteurs provoquant une insuffisance hépatique dans les maladies chroniques:

  • Consommation d'alcool.
  • Charge protéique excessive.
  • Exercice physique.
  • Perte de liquide due à la diarrhée, aux vomissements, à la prise de diurétiques ou à l'élimination du liquide ascitique.
  • Saignement avec le développement de l'anémie et de l'hypovolémie.
  • Transfusion sanguine.
  • Interventions chirurgicales.
  • Prendre des benzodiazépines, des antidépresseurs, de la morphine.

Si nous parlons d'insuffisance hépatique aiguë, elle est causée par:

  • Prendre des médicaments. Les hépatotoxiques sont les nitrofuranes, le paracétamol, les barbituriques, la rifampicine, les anesthésiques par inhalation, la chlorpromazine, les sulfamides.
  • Les lésions médicinales se déroulent de différentes manières: d'une augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques à une insuffisance hépatique aiguë et à la cirrhose. Il est connu qu'une dose quotidienne de 10 g de paracétamol est hépatotoxique, mais des cas d'insuffisance rénale peuvent être observés lors de la prise de 3-4 g par jour. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë surviennent au cours du traitement par céfotaxime, ceftriaxone, céfazoline, céfuroxime, ainsi que des fluoroquinolones (ciprofloxacine, lévofloxacine). Le plus hépatotoxique des sulfamides est la sulfasalazine. Le plus souvent, les réactions hépatotoxiques lors de la prise de sulfamides sont faciles, mais des cas d'insuffisance fulminante ont été rapportés après l'utilisation du cotrimoxazole. Il convient également de souligner les cytostatiques utilisés chez les patients cancéreux, qui conduisent souvent à une insuffisance hépatique..
  • Empoisonnement par des poisons hépatotropes (tétrachloroéthane, phosphore, tétrachlorure de carbone, nitrates de toluène, arsenic, dichloroéthane, chloroforme).
  • Lésion hépatique.
  • Empoisonnement aux champignons.
  • Conditions septiques.
  • Brûlures majeures, avortement septique, choc.
  • Lésions hépatiques virales.
  • Hépatite auto-immune caractérisée par une évolution rapide et sévère.
  • Thrombose des veines hépatiques et des artères.
  • Lésions hépatiques ischémiques en cas d'infarctus aigu du myocarde, d'arrêt cardiaque et de réanimation prolongée.

Symptômes d'insuffisance hépatique

Signes courants d'insuffisance hépatique caractéristiques des hommes et des femmes:

  • La jaunisse, c'est-à-dire lorsque le foie est incapable de métaboliser la bilirubine. Son apparence est considérée comme un signe défavorable, car elle indique des dommages importants à ses tissus. Plus le taux de bilirubine est élevé, plus la carence est sévère chez le patient.
  • Couleur de peau gris terreux avec jaunissement.
  • Mauvaise vision dans l'obscurité, qui est un indicateur d'un métabolisme des vitamines altéré.
  • Nausées, vomissements, manque d'appétit, faiblesse et fatigue.
  • Paumes hépatiques (érythème palmaire) - rougeur symétrique des paumes, en particulier dans la zone de l'index. Lorsqu'elle est enfoncée, la rougeur disparaît et réapparaît rapidement après l'arrêt de l'exposition.
  • Langue lisse de framboise due à l'atrophie papillaire.
  • Astérisques vasculaires - angiomes, d'où partent de petites branches de vaisseaux sous forme de rayons. Ils apparaissent sur la peau du cou, du visage, des épaules, des mains et du torse. Les araignées vasculaires (appelées télangiectasies) sont détectées sur les muqueuses de la bouche.
  • Une augmentation constante de la température avec cirrhose décompensée est notée chez un tiers des patients. Cela est dû à l'entrée de bactéries de l'intestin par les collatérales portosystémiques dans la circulation sanguine. Au stade terminal de l'insuffisance hépatique, une septicémie peut se développer..
  • Le développement de l'ascite est noté avec des lésions fibreuses progressives des organes et le développement d'une hypertension portale. L'ascite est également associée à une diminution des niveaux d'albumine.
  • Saignements gastro-intestinaux, saignements de nez, pharynx ou sites d'injection.
  • Des arythmies (fibrillation, extrasystoles ventriculaires), myocardite, péricardite, bradycardie, œdème pulmonaire indiquent une insuffisance hépatique décompensée.
  • Odeur de foie.
  • Les troubles du mouvement et les troubles mentaux sont des signes de développement d'une encéphalopathie.
  • Insuffisance rénale.

Il existe également des caractéristiques sexuelles:

  • Chez l'homme, une hypertrophie des glandes mammaires (gynécomastie, unilatérale ou bilatérale), une impuissance, une atrophie testiculaire sont révélées. En outre, un type féminin de croissance des cheveux apparaît, la disparition des cheveux sur la poitrine, l'abdomen et le menton. Cela est dû au fait que le foie perd sa capacité à inactiver les œstrogènes et qu'ils s'accumulent en excès chez les hommes.
  • Les symptômes chez les femmes sont caractérisés par une diminution de la croissance des poils pubiens, une diminution du désir, une atrophie de l'utérus et des glandes mammaires et des irrégularités menstruelles sont également notées.

Au stade initial de l'insuffisance hépatique, l'état du patient reste satisfaisant, il existe une dyspepsie non exprimée (nausées, vomissements). Les indicateurs de la fonction hépatique sont légèrement modifiés. À un stade prononcé, une faiblesse significative, une jaunisse, de la fièvre, un syndrome dyspeptique, une hypovitaminose, un œdème, des manifestations hémorragiques apparaissent.

Caractérisé par des troubles métaboliques profonds, des phénomènes dystrophiques dans divers organes, un épuisement prononcé. Signes d'un coma hépatique imminent. Au stade terminal, on note une faiblesse marquée, une jaunisse, une odeur de souffle hépatique, des démangeaisons, un œdème, une ascite. Le développement de la fièvre septique est possible. Après cela, une hypothermie se développe et la pression artérielle diminue. Les réflexes sont réduits, le visage est masqué, les crampes cloniques et les contractions musculaires. Le rythme respiratoire change, la réaction des pupilles disparaît et le précoma et le coma se développent.

Le précoma se manifeste par une confusion de conscience, un délire, des tremblements des mains et des paupières, des troubles de la parole, une augmentation des réflexes et des troubles de l'écriture. Sur l'électroencéphalogramme, le rythme α ralentit et des ondes σ apparaissent. Avec un coma hépatique, la conscience est absente, le visage ressemble à un masque, une odeur hépatique apparaît, la réaction aux stimuli disparaît, des convulsions cloniques apparaissent, la fonction des sphincters est perturbée, la respiration s'arrête..

Analyses et diagnostics

Le diagnostic de l'insuffisance hépatique repose sur des données biochimiques cliniques et électroencéphalographiques:

  • Augmentation des taux de bilirubine (directe et indirecte).
  • Augmentation des taux d'AST, d'ALT et de phosphatase alcaline.
  • Le niveau d'azote résiduel, d'ammoniac et d'autres produits toxiques augmente.
  • La teneur en albumine dans le sang diminue.
  • Augmentation du test de thymol.
  • Diminue les niveaux de fibrinogène, de sodium, de potassium et de cholestérol.
  • Diminution du nombre de plaquettes.
  • Diminution des niveaux de facteurs de coagulation.
  • Hypoglycémie due à une augmentation des taux d'insuline.
  • Tests sérologiques pour l'hépatite virale.
  • Marqueurs auto-immunes.

Parfois, une méthode de recherche instrumentale est utilisée - l'hépatographie, qui est réalisée avec la préparation de rose du Bengale. Par la manière dont le taux et le degré d'absorption par le foie de Rose Bengal changent, une conclusion est tirée sur le degré d'insuffisance hépatique..

Traitement de l'insuffisance hépatique

Le traitement de cette condition comprend:

  • Traitement de la maladie sous-jacente.
  • Thérapie par perfusion pour éliminer les troubles du volume et de l'électrolyte hydrique.
  • Diminution des niveaux d'ammoniaque dans le sang.
  • Traitement de la coagulopathie (utiliser un analogue hémostatique de la vitamine K-Menadion 300 mg par jour).
  • Lutte contre l'œdème cérébral (diurétiques par voie orale et un diurétique osmotique Mannitol par voie intraveineuse).
  • Restriction de l'apport en protéines (les protéines sont limitées à 30-40 g, les graisses jusqu'à 60 g par jour et les glucides jusqu'à 200 g).
  • Dans l'insuffisance hépatique aiguë, le nettoyage de l'intestin est effectué pour réduire l'absorption des produits de carie. Les liquides intraveineux sont injectés jusqu'à 3000 ml par jour. Il peut s'agir d'une solution de glucose, de néohémodes, de mannitol à 30%, de Refortan, de gelofuzine, de stabizol. Pour éliminer les troubles de l'hémostase, le plasma est transfusé et en cas d'anémie - masse érythrocytaire.

Dans l'hépatite virale B, des analogues nucléosidiques sont prescrits: lamivudine, entécavir, ténofovir, telbivudine, qui donnent de bons résultats. Les analogues nucléosidiques sont prescrits pendant une courte période. En cas d'hépatite hépatique, un traitement par aciclovir (10-30 mg par kg de poids corporel par jour) est effectué. En cas d'insuffisance hépatique causée par les hépatites virales A, E et C, il n'est pas recommandé de prescrire des médicaments antiviraux. En cas de dommage médicamenteux avec le paracétamol, du charbon actif est prescrit (1 g / kg de poids corporel pendant la première heure). Il est prescrit le plus tôt possible si moins de 4 heures se sont écoulées depuis la prise de paracétamol. Par la suite, ils passent à l'introduction de la N-acétylcystéine.

En cas d'intoxication aux champignons, le traitement commence par un lavage gastrique, l'introduction de charbon actif à travers une sonde. Il se lie à l'amotoxine (poison fongique), ce qui améliore la survie des patients. Ensuite, une thérapie par perfusion est effectuée pour reconstituer la composition eau-électrolyte du sang.

Des méthodes de traitement supplémentaires comprennent la nomination d'hépatoprotecteurs à base de silymarine - substances biologiquement actives du chardon-Marie. L'action de la silymarine (préparations Karsil, Darsil, Geparsil, Legalon, Silarsil) repose sur sa capacité à résister à la capture de l'α-amanitine (la toxine la plus toxique) par les cellules hépatiques. Cependant, le médicament est efficace s'il est pris dans les 48 heures suivant l'intoxication aux champignons. La silymarine est prescrite à 30-40 mg par kg de poids corporel par jour, la durée de son administration est de 3 à 5 jours. La silymarine est souvent complétée par de la N-acétylcestéine..

Le traitement de l'insuffisance hépatique dans l'hépatite auto-immune implique la nomination de glucocorticostéroïdes (Prednisolone 40-60 mg par jour). Si le patient a des indications et des possibilités de transplantation hépatique précoce, elle est effectuée même en prenant des glucocorticostéroïdes.

Dans l'insuffisance hépatique chronique, il est important:

  • Conformité à un régime avec des protéines limitées 20 à 40 g par jour.
  • Administration de solution de glucose.
  • Introduction d'antibiotiques (néomycine, vancomycine) dans l'intestin, ce qui supprimera la formation d'ammoniac par les bactéries dans l'intestin.
  • Thérapie de désintoxication (jusqu'à 2,5-3 litres de solutions diverses).
  • Médicaments pour réduire l'ammoniac sanguin.

L'hyperammoniémie est observée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques au stade précédant le début de la cirrhose. Compte tenu du rôle de l'ammoniac dans le développement de l'encéphalopathie hépatique, les tactiques médicamenteuses doivent viser tous les liens dans la formation et l'absorption d'ammoniac dans l'intestin et sa neutralisation dans le foie et le sang. Il existe trois groupes de médicaments qui sont:

  • réduire le flux d'ammoniac des intestins (disaccharides, antibiotiques non absorbables qui suppriment la microflore, nettoyage de l'intestin);
  • liaison de l'ammoniac dans le sang (acétate de phényle de sodium et benzoate de sodium);
  • neutraliser l'ammoniaque dans les muscles et le foie (préparation Hepa-Merz avec le principe actif L-ornithine-L-aspartate).

Pour supprimer la flore qui produit de l'ammoniaque, des antibiotiques sont prescrits (vancomycine, ciprofloxacine). La prise d'antibiotiques est associée à des lavements élevés, qui nettoient le plus possible le côlon. L'assainissement intestinal est effectué pour éliminer les substances contenant de l'azote, et il est particulièrement important en cas d'hémorragie gastro-intestinale. En outre, afin de réduire la teneur en ammoniac dans l'intestin, du lactulose est utilisé (médicaments Duphalac, Normolact, Goodlak, Portalak), qui sont prescrits par voie orale jusqu'à 30-120 ml par jour ou injectés dans le rectum).

Le lactulose est un disaccharide synthétique qui supprime l'activité des bactéries ammoniogènes et aide à réduire l'ammoniac dans l'intestin. Un médicament qui améliore le métabolisme de l'ammoniac - L-ornithine-L-aspartate. Selon l'état des patients, ces médicaments peuvent être prescrits par voie intraveineuse (Ornilatex, Larnamine, Ornicetil) ou à l'intérieur (Ornithin-Canon, Hepa-Merz). Ce dernier est prescrit 3 g par voie orale 3 fois par jour pendant un mois, et 10 jours par mois pendant encore trois mois. Cet agencement est efficace pour réduire les niveaux d'ammoniac. Avec la progression de l'encéphalopathie, les patients doivent prendre une position avec une tête surélevée, ils subissent une intubation trachéale. Le mannitol intraveineux est prescrit pour réduire la pression intracrânienne.